Антибиотики что это
Антибиотики что это
Антибиотики и их влияние на здоровье
Хотя лечение антибиотиками часто сопровождается целым рядом осложнений, после которых не так-то просто восстановить организм, эти лекарства продолжают активно применяться и назначаться пациентам, в том числе детям и беременным женщинам.
Что такое антибиотики
Антибиотики – это особые вещества биологического происхождения, способные подавлять рост вирусов, микробов и микроорганизмов или полностью уничтожать их. Специфичность действия является основной особенностью антибиотиков. То есть, каждый конкретный вид патогенных микроорганизмов является восприимчивым не к каждому типу антибиотиков. Именно эта особенность легла в основу классификации современных антибиотиков на препараты узкого спектра действия (подавляют жизнедеятельность микробов одного вида) и широкого спектра действия (уничтожают различные виды микроорганизмов).
Антибиотики призваны помочь человеку побороть инфекционное заболевание, но при этом крайне важно не нанести дополнительного вреда здоровью. Чтобы не пришлось столкнуться с серьезными осложнениями, недопустим бесконтрольный прием подобных лекарств – любе препараты должны назначаться врачом и приниматься строго под его контролем.
Негативное влияние антибиотиков на организм
Прежде чем перечислить возможные негативные последствия от приема антибиотиков, необходимо отметить, что при ряде заболеваний лечение антибактериальными препаратами является крайней необходимостью. Речь идет о таких патологиях как пневмония, сепсис, гнойная ангина и т.д. И если непродолжительное применение антибиотиков способно дать очень хороший эффект, то слишком длительное их использование способно привести к тяжелым побочным эффектам:
Это лишь небольшая часть тех вредных воздействий, которые антибиотики могут оказывать на человеческий организм. В зависимости от конкретного типа препарата этот список может пополняться. Именно из-за столь обширного списка тяжелых побочных эффектов специалисты нашей клиники стараются прибегать к лечению антибиотиками лишь в самых крайних случаях, когда остальные средства оказываются неэффективными.
Антибиотики и микрофлора
Вы уже знаете, что в основе воздействия антибиотиков лежит подавление и уничтожение микрофлоры. Наш организм в совокупности с населяющей его микрофлорой формируют стабильный гомеостаз. Таким образом, качество нашей жизнедеятельности регулируется именно балансом всех протекающих процессов. Любой антибиотик является ингибитором, подавляющим химические реакции, в том числе и полезных микробов, что негативно влияет и на гомеостаз.
Простыми словами, антибиотики внутри нас обеспечивают своеобразную временную стерильность. В такой среде ни один микроорганизм кроме самих патогенных микробов существовать не может, а это чревато развитием самых различных патологий. Совершенно ошибочно полагать, что микрофлора способна быстро восстановиться после такого воздействия. Именно поэтому наши врачи, назначая пациентам антибиотики, выписывают и препараты, поддерживающие микрофлору кишечника.
Антибиотики при беременности
Применение антибиотиков в период беременности – это тема довольно сложная и спорная. Вы, конечно, знаете, что в этот период нежелателен прием вообще любых лекарственных препаратов, но что делать, если организму пришлось столкнуться с серьезной инфекцией, угрожающей плоду? Специалисты нашей клиники никогда не назначают антибактериальное лечение беременным без серьезных на то показаний. Ими могут являться половые инфекции, пиелонефрит, пневмония и т.д.
При назначении препаратов обязательно учитывается срок беременности. Крайне нежелательно применять антибиотики в первом триместре, когда происходит формирование жизненно важных органов плода. В этом случае антибактериальные препараты способны повреждать функции и органы ребенка, вызывая врожденные патологии. Если лечение матери все же необходимо, наши врачи обеспечивают строжайший контроль над процессом терапии, чтобы при возникновении даже малейших осложнений отменить препарат.
Если вам пришлось пройти курс лечения антибиотиками еще до беременности, но вы планируете зачатие, то его лучше отложить на два-три месяца. Однако если беременность наступила незапланированно, не переживайте: антибиотики, прием которых осуществлялся до задержки месячных, вряд ли смогут негативно повлиять на здоровье вашего ребенка.
Как принимать антибиотики без вреда для здоровья
Основное условие, соблюдение которого необходимо для эффективного лечения антибиотиками с минимальным вредом для организма, – это прием препаратов строго по назначению врача с соблюдением дозировки, времени приема лекарств и длительности курса лечения. Если вы принимаете какие-то другие лекарства, обязательно сообщите об это нашему врачу, так как прием некоторых препаратов может быть несовместим с антибиотиками. Также на время курса лечения следует воздержать от употребления спиртного.
Необходимо срочно обратиться к врачу, если на фоне приема антибиотиков у вас обнаружились аллергические реакции, а также если улучшение самочувствия не наступает, а к имеющимся клиническим проявлениям добавились новые патологические симптомы.
Итак, как вы видите, антибиотики являются довольно «коварными» лекарствами, без которых, с одной стороны, обойтись нельзя, но с другой – после лечения ими восстановиться бывает довольно сложно. Если возникла крайняя необходимость, и наш врач выписал вам тот или иной антибиотик, строго соблюдайте все предписания и не прекращайте курс лечения даже при быстром наступлении улучшений.
Антибиотики – что же это такое?
Антибиотики – что же это такое?
Антибиотики – что же это такое?
Антибиотики (от анти. и греч. bĺоs — жизнь), вещества биологического происхождения, синтезируемые микроорганизмами, которым свойственно как подавлять рост патогенных микроорганизмов, так и полностью уничтожать их.
Еще каких-нибудь 100 лет назад люди погибали от таких недугов как менингит, воспаление легких и многих других инфекционныхболезней. Их гибель была обусловлена отсутствием каких-либо противомикробных препаратов. Получается, что антибиотики спасли людей от вымирания. Именно с их помощью удалось снизить смертность больных с различными инфекционными заболеваниями в сотни, а порой и в тысячи раз.
Какие бывают антибиотики
Когда же необходимо давать ребенку антибиотики?
Как долго принимают антибиотик?
В какой форме лучше давать антибиотик ребенку?
Для детей выпускаются препараты в специальных детских формах. Это могут быть растворимые таблетки, их легко дать с молоком или чаем, сиропы или гранулы для приготовления суспензий. Часто они имеют приятный аромат и вкус, что не вызывает отрицательных эмоций у больного ребенка
Поскольку антибиотики подавляют нормальную флору организма, они могут вызывать дисбактериоз, т.е. размножение патогенных бактерий или грибов, не свойственных кишечнику. Однако лишь в редких случаях такой дисбактериоз опасен: при коротких курсах лечения антибиотиками проявления дисбактериоза встречаются крайне редко. Так что противогрибковые (нистатин) и бактериальные (Линекс,Бифидумбактерин и др.) препараты применяются для предупреждения дисбактериоза лишь в случаях длительного лечения несколькими лекарственными препаратами широкого антибактериального спектра.
Какие побочные эффекты возможны при приеме антибиотиков?
К наиболее серьезным нежелательным явлениям относятся специфические поражения органов и систем, развивающиеся под воздействием отдельных лекарств. Именно поэтому к разрешенным для применения у детей младших возрастных групп (и беременных женщин) относятся только хорошо изученные в течение многих лет препараты.Из опасных для детей антибиотиков можно назватьаминогликозиды(стрептомицин, гентамицин и др.)которые могут вызывать поражение почек и глухоту; тетрациклины (доксициклин) окрашивают эмаль растущих зубов, их дают детям только после 8 лет, препараты фторхинолонов (норфлоксацин, ципрофлоксацин) детям не назначают из-за опасности нарушения роста, их дают лишь по жизненным показаниям.
Нужны ли антибиотики при лечении ОРВИ?
Антибиотики нового поколения: за и против
Антибиотики – это вещества биологического или полусинтетического происхождения. Применяются в лечебной практике для борьбы с болезнетворными микробами, вирусами. До появления этих медпрепаратов статус неизлечимых болезней был у брюшного тифа, дизентерии, пневмонии, туберкулеза. Сегодня лечение заболеваний инфекционного характера возможно с применением 1-6 поколения антибиотиков.
На этот момент фармакологическая индустрия выпускает более 2000 разновидностей лекарственных средств подобного типа. Медики описали действие около 600 позиций, а во врачебной практике используются порядка 120-160 препаратов.
Важно! При любом заболевании принимать антибиотики рекомендуется после консультации с врачом. В противном случае может развиться антибиотикорезистентность (снижение чувствительности патогенных микроорганизмов к антибактериальным средствам).
Классификация антибиотиков
Все антибактериальные средства можно разделить на 5 категорий по характеристикам и спектру применения. Рассмотрим эту классификацию подробнее:
Спектр действия
Различают антибактериальные средства:
По составу
Антибактериальные препараты делят на 6 групп:
Поколения препаратов. У передовых антимикробных препаратов насчитывается уже шесть генераций. Например, пенициллин был первым средством природного происхождения, тогда как третья или шестая генерация – это уже улучшенная версия, которая включает в состав сильнейшие ингибиторы. Зависимость прямая: чем новее генерация, тем эффективнее воздействие препаратов на патогенную микрофлору.
По способу приема. Пероральные – принимают через рот. Это различные сиропы, таблетки, растворимые капсулы, суспензии. Парентеральные – вводятся внутривенно или внутримышечно. Они быстрее дают эффект, чем пероральные лекарства. Ректальные препараты вводятся в прямую кишку.
Важно! Принимать антибиотики допускается только после консультации с врачом, иначе разовьется антибиотикорезистентность.
Антибактериальные средства нового поколения
Отличие последних генераций антибиотиков от их ранних версий в более совершенной формуле действующего вещества. Активные компоненты точечно устраняют только патологические реакции в клетке. Например, кишечные антибиотики нового поколения не нарушают микрофлору ЖКТ. При этом они борются с целой «армией» возбудителей инфекций.
Новейшие антибактериальные препараты делятся на пять групп:
Рассмотрим несколько известных противомикробных средств импортного и российского производства.
Амоксициллин – импортный противомикробный препарат из группы пенициллинов. Используется во врачебной практике для лечения бактериальной инфекции. Эффективен при кишечных инфекциях, гайморите, ангине, болезни Лайма, дизентерии, сепсисе.
Авелокс – медпрепарат последней генерации из группы фторхинолонов. Отличается сильнейшим воздействием на бактериальные и атипичные возбудители. Не вредит почкам и ЖКТ. Используется при острых, хронических заболеваниях.
Цефалоспорины – антибиотики третьего поколения. К этой группе относят Цефтибутен, Цефтриаксон и другие. Используются для лечения пиелонефрита, пневмонии. В целом это безопасные средства с малым количеством побочных действий. Однако их нужно принимать только после консультации с врачом. Медпрепаратов много, а какой именно выбрать – порекомендует специалист.
Дорипрекс – импортный противомикробный препарат синтетического происхождения. Показал хорошие результаты при лечении пневмонии, запущенных интраабдоминальных инфекций, пиелонефритах.
Инваз – антибактериальное средство из группы карбапенемов. Выпускается в ампулах для парентерального способа применения. Показывает быстрый эффект при лечении бактериальных расстройств кожи, мягких тканей, инфекциях мочевыводящих путей, пневмонии, септицемиях.
Аугметин – полусинтетический пенициллин третьей генерации с добавлением усиливающих ингибиторов. Педиатрами признается лучшим комплексным медпрепаратом для лечения детских гайморита, бронхита, тонзиллита и других инфекций дыхательных путей.
Цефамандол – антибактериальное средство российского производства. Относится к группе цефалоспоринов третьего поколения. Используется для лечения кишечных инфекций, возбудителей инфекций половых органов. Как противомикробное средство обширного диапазона воздействия применяется при простудных заболеваниях.
Лучшие антибактериальные препараты широкого диапазона действия
Противомикробные средства новой генерации обычно синтезируют из природного сырья и стабилизируют в лабораториях. Это помогает усилить эффект лекарства на патогенную микрофлору.
Какие препараты самые сильные? Врачи относят к таким антибактериальные средства широкого спектра воздействия. Приведем ниже краткий список препаратов по названиям:
Резюме
Мы рассмотрели российские и импортные антибиотики широкого спектра действия, кратко описали классификацию препаратов. Ответим на вопрос: какие антибактериальные средства выбрать?
Важно понимать, противомикробные лекарства для обширного применения обладают токсичностью, поэтому негативно влияют на микрофлору. Кроме того, бактерии мутируют, а значит препараты теряют свою эффективность. Поэтому антибактериальные средства с новейшей структурой будут в приоритете, чем их ранние аналоги.
Самолечение антибиотиками опасно для здоровья. При инфекционном заболевании первым делом нужно обратиться к врачу. Специалист установит причину болезни и назначит эффективные антибактериальные средства. Самолечение «наугад» приводит к развитию антибиотикорезистентности.
Антибиотики
История
Зальман Ваксман — один из отцов антибиотико в
Антибиотики — вещества природного или полусинтетического происхождения, подавляющие рост живых клеток. Термин был введен в обращение З. Ваксманом — американским микробиологом, получившим в 1952 году Нобелевскую премию за открытие стрептомицина. Сам термин «антибиос» был придуман Л. Пастером и нес определенный смысл — «жизнь против жизни».
Первым антибиотиком был пенициллин, выделенный из грибка Penicillum notatum. Наблюдения за взаимоотношениями культуры стрептококка и грибка были начаты Флемингом в одной из лондонских больниц в 20-х годах прошлого века. Однако его выступление на втором Международном конгрессе микробиологов не произвело впечатления на публику (возможно, из-за того, что он был не слишком искусным оратором). Дальнейшая же история изучения пенициллина связана с именами членов «Оксфордской группы» — Говардом Флори и Эрнстом Чейном. Чейн занимался выделением пенициллина, а Флори — испытанием его на животных. Первое испытание пенициллина состоялось в 1941 году на умирающем от сепсиса лондонском полицейском. Ученым удалось добиться улучшения его состояния, но запасы препарата были слишком малы, и больной погиб. 
Та самая чашка Петри с культурой Staphylococcus sp., в которой Александр Флеминг (Alexander Fleming), вернувшись из отпуска, обнаружил вместо бактериальных колоний плесень Penicillium notatum. 1928 г.
В 1945 году Флеминг, Чейн и Флори были удостоены Нобелевской премии. Пенициллин же, оптимально сочетая в себе высокую антибактериальную активность и безопасность для человека, с успехом используется до сих пор.
Не заставило долго себя ждать открытие антибиотиков и других групп: в 1939 году был выделен грамицидин, в 1942 — стрептомицин, в 1945 — хлортетрациклин, в 1947 —левомицетин (хлорамфеникол), а уже к 1950 году было описано более 100 антибиотиков. Со временем выяснилось, что существующие антибиотики недостаточно активны в отношении микроорганизмов: это и послужило поводом для начала химических исследований и создания полусинтетических антибиотиков. С тех пор были открыты различные группы антибактериальных средств. Так, в России на сегодняшний день используется около 30 групп антибиотиков. Среди них различают препараты с антибактериальным, противопаразитарным, противогрибковым и противоопухолевым действиями. Также были сформированы и постулаты антибиотикотерапии.
Основные правила антибактериальной терапии можно сформулировать следующим образом:
1. Установить возбудителя заболевания;
2. Определить препараты, к которым возбудитель наиболее чувствителен;
3. При неизвестном возбудителе использовать либо препарат с широким спектром действия, либо комбинацию двух препаратов, суммарный спектр которых включает вероятных возбудителей;
4. Начинать лечение надо как можно раньше;
5. Дозы препаратов должны быть достаточными для того, чтобы обеспечить в клетках и тканях препятствующие размножению (бактериостатические) или уничтожающие бактерии (бактерицидные) концентрации;
6. Продолжительность лечения должна быть достаточной; снижение температуры тела и ослабление других симптомов не являются основанием для прекращения лечения;
7. Значительную роль играет выбор рациональных путей введения препаратов, учитывая, что некоторые из них не полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и т. д.;
8. Комбинированное применение антибактериальных средств должно быть обоснованным, так как при неправильном сочетании может как ослабляться суммарная активность, так и суммироваться их токсические эффекты.
Рассмотрим сами антибактериальные препараты с точки зрения характера, спектра и механизма их действия.
Бактериостатические препараты тормозят рост и размножение микроорганизмов. Они не вызывают их гибели. При этом допускается, что механизмы имунной защиты в состоянии самостоятельно справиться с уничтожением и элиминацией микробов. К бактериостатическим препаратам относятся макролиды, клиндамицин, стрептограмины, хлорамфеникол, тетрациклины;
Бактерицидные препараты приводят к гибели микроорганизмов, и организму необходимо лишь обеспечить их выведение. К ним относятся бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, фторхинолоны, гликопептиды и другие (триметоприм, метронидазол, рифампицин и т. д).
Каким же образом происходит обезвреживание микроорганизмов? Существует несколько механизмов действия антибиотиков:
Нарушение функционирования мембран из-за нарушения их целостности, образования ионных каналов, связывания ионов в комплексы, растворимые в липидах и нарушения их транспортировки (нистатин, грамицидины, полимиксины);
Подавление синтеза нуклеиновых кислот : ДНК (стрептомицин, гризеофульвин, рифампицин, рифамицин, ванкомицин) и РНК (брунеомицин, рубомицин, оливомицин);
Нарушение синтеза белка клеткой (тетрациклины, макролиды);
Нарушение синтеза пуринов и пиримидинов (азасерин, саркомицин);
Для удобства в применении принято классифицировать антибиотики и по спектрам антимикробного действия:
Ценность антибиотиков как лекарств, несомненно, очень высока. Открытие этих препаратов позволило избавиться от множества ранее смертельных инфекций. Но микроорганизмы достаточно быстро адаптируются к изменяющимся условиям среды, в том числе и приобретая устойчивость к антибиотикам.
Выделяют несколько «основных» механизмов резистентности :
1. Изменение мишени действия;
2. Ферментативная инактивация антимикробного препарата;
3. Активное выведение антимикробного препарата из микробной клетки (эффлюкс);
4. Нарушение проницаемости микробной клетки для антимикробного препарата;
5. Формирование метаболических «шунтов».
Метициллин-резистентный золотистый стафилококк
Появление антибиотикорезистентных штаммов бактерий, несомненно, опасно и для того человека, у которого они выделены, и для многих других людей. Рост устойчивости приводит к утяжелению течения инфекционных заболеваний, повышению смертности, увеличению расходов на здравоохранение.
Рассмотрим самые популярные классы антибиотиков:
Пенициллины
Бензилпенициллин
Старейшая, но не теряющая своей актуальности группа. Пенициллины являются β-лактамными антибиотиками и имеют в своей структуре четырехчленное β-лактамное кольцо. В свою очередь они делятся на природные (биосинтетические), выделяемые определенными штаммами плесневых грибов, и полусинтетические, получаемые путем лабораторной модификации. По механизму действия все пенициллины являются бактерицидными: они блокируют финальные этапы синтеза пептидогликана и тем самым приводят к гибели бактерий. Это в свою очередь и объясняет низкую токсичность пенициллинов для человека, для клеток которого не характерен синтез пептидогликана. Для воздействия на бактерии, которые приобрели устойчивость путем синтеза ферментов β-лактамаз, были созданы препараты, комбинированные с клавулановой кислотой (ингибитором β-лактамаз). По классическим источникам, они имеют достаточно широкий спектр действия, а полусинтетические пенициллины благодаря своей кислотоустойчивости и защищенности от β-лактамаз расширяют его в разы. Но ввиду растущей резистентности микроорганизмов пенициллины не всегда производят достаточный лекарственный эффект.
Классификация
Лекарственные взаимодействия
Цефалоспорины
Общая структура цефалоспоринов
Также относятся к β-лактамным антибиотикам, являются одним из самых многочисленных и часто назначаемых классов ввиду их низкой токсичности. По механизму действия сходны с пенициллинами, имеют 4 поколения, каждое из которых по спектру действия опережает предыдущее.
I поколение:
1) Парентеральные (цефазолин);
2) Пероральные (цефалексин, цефадроксил).
Антибиотики активны в отношении Streptococcus spp. (S.pyogenes, S. pneumoniae) и метициллиночувствительных Staphylococcus spp. По уровню антипневмококковой активности цефалоспорины I поколения уступают аминопенициллинам и большинству более поздних цефалоспоринов. Цефалоспорины I поколения обладают узким спектром действия и невысоким уровнем активности в отношении грамотрицательных бактерий. Основными показаниями к применению цефалоспорина являются предоперационная профилактика в хирургии, а также лечение инфекций кожи и мягких тканей; к применению цефазолина — стрептококковый тонзиллофарингит, внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой степени тяжести.
II поколение:
1) Парентеральные (цефуроксим);
2) Пероральные (цефаклор, цефуроксим аксетил).
При сходном антимикробном спектре цефуроксим более активен в отношении Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. Спектр действия цефалоспоринов II поколения в отношении грамотрицательных микроорганизмов шире, чем у представителей I поколения; клиническое значение имеет активность цефуроксима в отношении гонококков. Благодаря устойчивости цефуроксима к β-лактамазам он активен в отношении M. catarrhalis, Haemophilus spp., E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., P. mirabilis, Klebsiella spp., P. vulgaris, C. diversus. Основными показаниями к применению являются внебольничные инфекции верхних дыхательных путей, госпитализационная внебольничная пневмония, внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, инфекции мочевыводящих путей, периоперационная подготовка в хирургии.
III поколение:
1) Парентеральные (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефоперазон + сульбактам);
2) Пероральные (цефиксим, цефибутен).
Базовыми АБ в этой группе являются цефтриаксон и цефотаксим, которые обладают высокой активностью в отношении Streptococcus spp., золотистого стафилококка, коринебактерий, менингококка, гонококков, H. influenzae и M. catarrhalis, пенициллиноустойчивых пневмококка и зеленящего стрептококка. Обладают высокой активностью в отношении практически всего семейства Enterobacteriaceae. Цефтазидим и цефоперазон обладают также активностью в отношении P. aeruginosа, но существенно меньшей активностью в отношении стрептококков. Цефиксим и цефибутен малоактивны в отношении Streptococcus spp., семейства Enterobacteriaceae и пневмококков. Показаниями являются средней степени и тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, интраабдоминальные инфекции, инфекции органов малого таза, менингит, сепсис, инфекции на фоне иммунодефицита. Цефиксим и цефибутен также назначаются при пиелонефрите легкой и средней степени тяжести у детей, беременных и кормящих женщин.
IV поколение:
1) Парентеральные (цефепим).
Близок по параметрам к препаратам III поколения, но также имеет высокую активность в отношении P. aeruginosa, Enterobacter spp., C. freundii, Serratia spp., M. morganii, P. stuartii, P. rettgeri и неферментирующих микроорганизмов. Показаниями являются тяжелые инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, вызванные полирезистентной микрофлорой, а также сепсис. К частым побочным эффектам цефалоспоринов относятся аллергические реакции и нарушение функции ЖКТ; могут наблюдаться судороги со стороны ЦНС, холестаз и псевдохолелитиаз со стороны печени. Аллергия перекрестная ко всем цефалоспоринам, также может наблюдаться перекрестная аллергия и с пенициллинами. В связи с низкой экскрецией у детей и пожилых людей период полувыведения цефалоспоринов у них увеличивается. Сочетание с аминогликозидами или петлевыми диуретиками может вызвать нефротоксический эффект. Антациды уменьшают всасывание пероральных форм.
Карбапенемы
Общая структура карбапенемов
Относятся к β-лактамным антибиотикам, по сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами более устойчивы к действию β-лактамаз. К ним относятся импинем и меропенем. Механизм действия сходен с таковым у пенициллинов и цефалоспоринов. Обладают более широким спектром активности, действуя на многие Гр+ и Гр– бактерии. К ним чувствительны стафилококки, стрептококки, включая пневмококки, гонококки, менингококки, бактерии семейства Enterobacteriaceae, спорообразующие и неспорообразующие анаэробы.
Показания:
1. Вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой тяжелые инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные, органов малого таза, кожи и мягких тканей, сепсис;
2. Эндокардит, инфекции костей и суставов — только импинем;
3. Менингит — только меропенем.
Частые побочные эффекты: аллергические, нарушение функции ЖКТ, со стороны ЦНС — головокружение, тремор, судороги. Аллергические реакции перекрестные со всеми карбапенемами, а у 50 % пациентов также с пенициллинами. Нельзя применять с другими β-лактамными антибиотиками ввиду их антагонизма.
Монобактамы
1 — пенициллины; 2 — цефалоспорины; β-лактамное кольцо выделено красным.
Относятся к β-лактамным антибиотикам, в клинической практике применяется азтреонам, имеющий узкий спектр антибактериальной активности. Азтреонам используется как препарат резерва для лечения инфекций, вызванных Гр– микрофлорой. Активен в отношении бактерий семейства Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, в том числе в отношении штаммов, устойчивых к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам. Учитывая узкий спектр действия азтреонама, его следует назначать в сочетании с АБ, активными в отношении Гр+ микрофлоры. Препарат редко вызывает аллергические реакции, но часты реакции и со стороны ЖКТ, печени, ЦНС, почек. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью доза корригируется. Азтреонам не следует сочетать с карбапенемами ввиду их лекарственного антагонизма.
Аминогликозиды
Стрептомицин
Препараты этого класса являются практически ровесниками пенициллинов: первые из них открыты в 1944 году. В настоящее время насчитывается три поколения аминогликозидов:
I поколение:
II поколение:
III поколение:
Обладают нефротоксическим и ототоксическим эффектами. Могут приводить к нарушениям вестибулярного аппарата, блокировать нервно-мышечную передачу. Аминогликозиды нельзя смешивать вместе с β-лактамами и гепарином ввиду их физико-химической несовместимости. Нефротоксичность и ототоксичность усиливается при комбинировании их с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерецином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином. Нервно-мышечная блокада усиливается при комбинации с препаратами для ингаляционного наркоза, опиоидными анальгетиками, сульфатом магния.
Тетрациклины
Базовая химическая структура тетрациклинов
Как и пенициллины, являются одним из самых ранних классов антибиотиков. Были открыты в 40-х годах прошлого века, в настоящее время их применение ограничено. Обладают бактериостатическим эффектом, связанным с нарушением синтеза белка в микробной клетке. В настоящее время многие микроорганизмы обрели резистентность к тетрациклинам, но препараты (природный тетрациклин и синтетический доксициклин) сохраняют свое значение при риккетсиозах, хламидийных инфекциях, тяжелой угревой сыпи.
Тетрациклины обладают большим количеством побочных эффектов. Они нарушают функции ЖКТ, воздействуют на ЦНС (головокружение, повышение внутричерепного давления), вызывают нарушения метаболизма (нарушение белкового обмена с преобладанием катаболизма, нарастание азотемии), ведут к нарушениям образования костной ткани, вызывают перекрестные ко всем тетрациклинам аллергические реакции. Тетрациклины обладают очень высоким гепатотоксическим эффектом, вплоть до развития жировой дистрофии или некроза печени. Факторами риска гепатотоксичности являются быстрое внутривенное введение препарата, исходные нарушения функции печени, беременность, почечная недостаточность. При приеме тетрациклинов внутрь одновременно с антацидами, содержащими кальций, алюминий и магний, с натрия гидрокарбонатом и холестирамином может снижаться их биодоступность вследствие образования невсасывающихся комплексов и повышения рН желудочного содержимого. Не рекомендуется сочетать тетрациклины с препаратами железа, поскольку при этом может нарушаться всасывание и тех, и других. Карбамазепин, фенитоин и барбитураты усиливают печеночный метаболизм доксициклина и уменьшают его концентрацию в крови, что может потребовать коррекции дозы данного препарата или замены его на тетрациклин. При сочетании с тетрациклинами возможно ослабление эффекта эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов. Тетрациклины могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов вследствие ингибирования их метаболизма в печени, что требует тщательного контроля протромбинового времени. Имеются сообщения о том, что при сочетании тетрациклинов с препаратами витамина А возрастает риск синдрома псевдоопухоли мозга.
АНТИБИОТИКИ
Содержание
История
Термин «антибиотики» предложен Ваксманом (S. A. Waksman) в 1942 году.
Первые попытки использовать антибиотики в лечебных целях были сделаны H. Н. Благовещенским в 1890 году. Он показал, что синегнойная палочка подавляет развитие сибирской язвы у животных; при этом лечебное действие синегнойной палочки обусловливается определенным продуктом жизнедеятельности этого микроба, то есть веществом, которое теперь называют антибиотиком.
Переворот в учении об антибиотиках произошел в результате открытия Флемингом (A. Fleming) пенициллина. Еще в 1929 году Флеминг наблюдал, что вокруг колоний Penicillium notatum колонии стафилококка в чашке Петрилизируются, а фильтраты бульонных культур этого гриба обладают антибактериальным действием в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных микробов (гонококки, менингококки). Выделить чистый пенициллин из культуры Penicillium notatum Флемингу не удалось ввиду малой стабильности этого антибиотика. В 1940 году Флори и Чейн (H. W. Florey, Е. В. Chain) разработали метод извлечения пенициллина из культуральной жидкости Penicillium notatum, и вскоре была выявлена высокая терапевтическая активность этого препарата.
Ценные свойства пенициллина послужили толчком к развитию промышленности антибиотиков. В СССР первый пенициллин был получен 3. В. Ермольевой в 1942 году. После открытия пенициллина начались интенсивные поиски новых антибиотиков, которые продолжаются и до сих пор.
Большинство ученых подразумевает под антибиотиками не только антибактериальные вещества, образуемые микроорганизмами, но и соединения, обладающие антибактериальной активностью, выделенные из животных тканей и высших растений (см. Фитонцидные препараты). Описано более 2000 антибиотиков и получено множество производных природных соединений, однако антибиотиков, пригодных для медицинского применения, существует лишь несколько десятков. Остальные антибиотики оказались слишком токсичными, малоактивными или лишенными химиотерапевтических свойств.
Классификация антибиотиков
Существуют три основных принципа, на основе которых можно классифицировать антибиотики: 1) по спектру действия, то есть по характеру биологического, объекта, в отношении которого данный антибиотик активен; 2) по химической структуре антибиотика; 3) по молекулярному механизму действия антибиотика на клетку.
Классификация антибиотиков по спектру действия
Антибактериальные антибиотики угнетают развитие бактерий. Некоторые из них, напр, бензил пенициллин, Макролиды, ристомицин (ристоцетин, спонтин), новобиоцин и другие, активны в основном лишь в отношении грамположительных микробов, другие, как, например, полимиксин, подавляют развитие главным образом грамотрицательных бактерий, третьи, например, тетрациклины, левомицетин (хлорамфеникол, хлоромицетин), аминоглюкозиды (стрептомицин, мономицин, канамицин, неомицин и гентамицин), так называемые антибиотики широкого спектра действия, задерживают рост как многих грамположительных, так и грамотрицательных бактерий.
Противогрибковые антибиотики оказывают специфическое угнетающее действие на рост грибков. Широкое применение в медицинской практике нашли антибиотики нистатин и леворин, используемые для лечения кандидоза и других заболеваний, вызываемых дрожжеподобными грибами. Антибиотик амфотерицин Б применяется для лечения генерализованных и глубоких микозов. Эти три препарата относятся к группе полиеновых антибиотиков. Из противогрибковых антибиотиков неполиеновой структуры весьма эффективным лечебным средством оказался гризеофульвин.
Противоопухолевые антибиотики. Установлено, что некоторые антибиотики угнетают развитие не только бактерий и грибков, но способны также задерживать размножение клеток злокачественных опухолей. Некоторые из этих препаратов нашли применение в медицинской практике.
Противоопухолевые антибиотики включают в себя шесть групп хим. соединений, представители которых используются в клинике.
Первую группу составляют актиномицины, открытые еще в 1940 году. Из-за высокой токсичности они в течение длительного времени не привлекали к себе внимания. Лишь в 1952 году, в опытах на животных с перевиваемыми опухолями, было установлено, что актиномицины подавляют развитие многих перевиваемых опухолей. В клинике актиномицины применяются в основном для лечения аденокарциномы почки пли опухоли Вильмса у детей.
Третья группа противоопухолевых антибиотиков состоит из производных ауреоловой кислоты. Относящийся к этой группе антибиотик оливомицин применяется в основном для лечения опухолей яичка, включая семиномы, тератобластомы и эмбриональные раки в стадии генерализации с метастазами в легкие, органы брюшной полости и лимфатические узлы. Другим важным показанием для применения оливомицина являются тонзиллярные, быстро метастазирующие опухоли носоглотки.
Четвертая группа противоопухолевых антибиотиков представлена в Советском Союзе антибиотиком брунеомицином. Основным показанием к применению брунеомицина в клинике является лимфогранулематоз.
Японские исследователи внедрили в медицинскую практику два противоопухолевых антибиотика. Первый из них полипептидный антибиотик блеомицин применяется для лечения эпителиальных опухолей. Второй антибиотик митомицин С является представителем новой специальной группы антибиотиков порфир и нов.
До сих пор среди продуктов жизнедеятельности микроорганизмов не было обнаружено соединений, препятствующих репликации вирусов в живой клетке. Американские антибиотики стотал он и эленин, задерживающие развитие некоторых вирусных инфекций у животных, оказались интерфероногенами (см. Интерферон).
Классификация антибиотиков по химической структуре
Классификация антибиотиков по молекулярному механизму действия
Наиболее важные для медицинской практики антибиотики можно подразделить на несколько групп: 1) поражающие синтез бактериальной клеточной оболочки (Пенициллины, ристомицин, ванкомицин, новобиоцин, D-циклосерин и др.); 2) нарушающие синтез белков в бактериальной клетке (антибиотики тетрациклиновой структуры, Макролиды, левомицетин и др.); 3) подавляющие синтез белков в бактериальной клетке и одновременно нарушающие считывание генетического кода в процессе трансляции (аминогликозиды); 4) угнетающие синтез нуклеиновых кислот в клетках (Рифамицины, противоопухолевые антибиотики); 5) нарушающие целостность цитоплазматической мембраны в клетках грибков (противогрибковые антибиотики Полиены).
Полусинтетические антибиотики
После выяснения химической структуры большинства антибиотиков были предприняты попытки осуществить химический синтез антибиотиков. Успешным оказался синтез левомицетина, и в настоящее, время его готовят исключительно химическим путем. Хотя синтез некоторых других антибиотиков оказался возможным (пенициллин, грамицидин и др.), но практически получение их с помощью микроорганизмов-продуцентов является более простым и экономически более выгодным, чем получение их путем химического синтеза.
Вначале антибиотики применялись в том виде, в каком они были синтезированы микроорганизмами. Однако по мере развития химии А. были разработаны методы улучшения свойств природных антибиотиков путем частичного изменения их химической структуры. Таким путем были получены так называемые полусинтетические антибиотики, в которых сохраняется основное ядро исходной молекулы нативного антибиотика, но некоторые радикалы молекулы заменены на другие или удалены. Особенно большие успехи были достигнуты в получении полусинтетических пенициллинов (см. Пенициллины, полусинтетические). Показано, что ядром молекулы пенициллина является 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК), обладающая слабой антибактериальной активностью. При присоединении к молекуле 6-АПК бензильной группы получают бензилпенициллин, который в настоящее время вырабатывается на заводах медицинской промышленности и широко применяется в мед. практике под названием пенициллин. Бензилпенициллин обладает значительно более высокой антибактериальной активностью, чем 6-АПК. Однако бензилпенициллин наряду с очень мощной химиотерапевтической активностью и малой токсичностью обладает также некоторыми недостатками: он активен в основном лишь в отношении грамположительных микробов, легко разрушается под воздействием фермента пенициллиназы, образуемой некоторыми микроорганизмами, которые благодаря этому устойчивы к его действию. Особенно часто среди патогенных бактерий продуцентами пенициллиназы являются стафилококки. Большинство стафилококков, устойчивых к пенициллину, выделенных в клинике, образует пенициллиназу. Кроме того, бензил-пенициллин быстро теряет свою активность в кислой и щелочной средах и благодаря этому разрушается в желудочно-кишечном тракте. От молекулы бензилпенициллина можно отделить бензильный остаток и заменить его остатком молекулы другого органического соединения.
Таким образом были получены сотни различных полусинтетических пенициллинов (производных 6-АПК). Большинство из них представляет меньший интерес, чем исходный бензилпенициллин. Но некоторые из полученных полусинтетических пенициллинов оказались устойчивыми к действию пенициллиназы, например метициллин, который эффективен и при лечении инфекций, вызванных устойчивыми к бензилпенициллину стафилококками. Другие полусинтетические Пенициллины, устойчивые к пенициллиназе, оказались стойкими при кислой реакции среды (оксациллин). Препараты этого типа могут назначаться внутрь. Существуют полусинтетические Пенициллины со значительно более широким спектром антибактериального действия, чем исходный бензил-пенициллин, которые задерживают рост многих грамотрицательных микробов (ампициллин).
Механизм действия антибиотиков
За последние годы большие успехи были достигнуты в изучении механизма действия антибиотиков на молекулярном уровне. Пенициллин, ристомицин (ристоцетин), ванкомицин, новобиоцин, D-циклосерин нарушают синтез клеточной стенки бактерий, то есть эти антибиотики действуют лишь на развивающиеся бактерии и практически неактивны в отношении покоящихся микробов. Конечным результатом действия этих антибиотиков является угнетение синтеза муреина, который наряду с тейхоевыми кислотами является одним из основных полимерных компонентов клеточной стенки бактериальной клетки. Под воздействием этих антибиотиков вновь образующиеся клетки, лишенные клеточной стенки, разрушаются. Если осмотическое давление окружающей жидкости повысить, например, внесением в среду сахарозы, то лишенные клеточных стенок бактерии не лизируются, а превращаются в сферопласты или протопласты (см. Протопласты бактериальные), которые в соответствующих условиях способны размножаться подобно L-формам бактерий (см.). После удаления антибиотиков микробная клетка, если она не погибла, вновь становится способной образовывать клеточную стенку и превращается в нормальную бактериальную клетку. Между этими антибиотиками не существует перекрестной устойчивости, потому что точки приложения их в процессе биосинтеза муреина различны. Так как все вышеперечисленные антибиотики поражают лишь делящиеся клетки, то бактериостатические антибиотики (тетрациклины, левомицетин), останавливающие деление клеток, снижают активность бактерицидных антибиотиков, а потому совместное их применение не оправдано.
Механизм действия антибиотиков аминогликозидов, например, стрептомицинов, заключается в первую очередь в подавлении синтеза белка в микробной клетке за счет воздействия на 30 S-ри-босомальную субъединицу (см. Рибосомы), а также нарушения считывания генетического кода в процессе трансляции (см.).
Противогрибковые антибиотики полиены нарушают целостность цитоплазматической мембраны у грибковой клетки, в результате чего эта мембрана теряет свойства барьера между содержимым клетки и внешней средой, обеспечивающего избирательную проницаемость. В отличие от пенициллина, полиены активны и в отношении покоящихся клеток грибков. Противогрибковое действие полиеновых антибиотиков обусловливается связыванием их со стеринами, содержащимися в цитоплазматической мембране клеток грибков. Устойчивость бактерий к полиеновым антибиотикам объясняется отсутствием в их цитоплазматической мембране стеринов, связывающихся с полиенами.
Противоопухолевые антибиотики, в отличие от антибактериальных, нарушают синтез нуклеиновых кислот в бактериальных и животных клетках. Антибиотики актиномицины и производные ауреоловой кислоты подавляют синтез ДНК-зависимой РНК, связываясь с ДНК, служащей матрицей для синтеза РНК. Антибиотик митамицин С оказывает алкилирующее действие на ДНК, образуя прочные ковалентные поперечные связи между двумя комплементарными спиралями ДНК, нарушая при этом ее репликацию (см.). Антибиотик брунеомицин приводит к резкому угнетению синтеза ДНК и ее разрушению. Подавляющее действие на синтез ДНК оказывает и рубомицин. Все эти реакции являются, вероятно, первичными и основными в действии антибиотиков на клетку, так как они наблюдаются уже при очень слабых концентрациях препаратов. Антибиотики в больших концентрациях нарушают многие другие биохимические процессы, протекающие в клетке, но, по-видимому, это влияние антибиотиков имеет второстепенное значение в механизме их действия.
Получение антибиотиков
Продуцент выращивают в 10-50-тонных ферментерах в условиях, оптимальных для образования антибиотиков. Для лучшей аэрации среда постоянно перемешивается и через нее пропускают стерильный воздух, так как плесени и лучистые грибки, основные продуценты антибиотических веществ, являются аэробами (см.). Успешное производство антибиотиков основано на глубоком изучении физиологии продуцентов: определение оптимальных источников азота и углерода для образования антибиотиков является необходимым. Одним из важнейших условий успешного производства антибиотиков является продуктивность штамма продуцента. Штаммы продуцентов, выделенные из окружающей среды, обычно из почвы, как правило, малопродуктивны. Путем их селекции удается получить штаммы продуцентов в десятки и сотни раз более продуктивные, чем исходный «дикий» штамм. Продолжительность выращивания продуцента колеблется от 48 часов до нескольких дней. Большинство антибиотиков, представляющих интерес для медицины, накапливается в культуральной жидкости. По окончании выращивания продуцента культуральную жидкость отделяют от мицелия фильтрованием и антибиотик, содержащийся в жидкости, выделяют различными методами в зависимости от его природы.
Очищенные препараты антибиотики для парентерального применения обычно выпускают в виде стерильно расфасованного во флаконы сухого порошка, хорошо растворимого в воде, изотоническом растворе хлорида натрия или растворах новокаина. За последние годы стойкие антибиотики выпускаются в виде готовых к употреблению стерильных растворов во флаконах. Для приема внутрь антибиотики выпускают в виде таблеток или в желатиновых капсулах. Многие антибиотики (тетрациклины, неомицин, эритромицин, грамицидин С, гелиомицин и др.) используются для приготовления мазей. Для детской практики существуют специальные лекарственные формы: суспензия тетрациклина, стеарат левомицетина, лишенные горького вкуса, и т. д.
Проверка на биологическую активность большинства антибиотиков проводится микробиологическими методами (см. Антагонизм микробов). Для многих антибиотиков в качестве тест-микробов используются почвенные бациллы (Bacillus subtilis, Bacillus mycoides) и др. Активность пенициллина определяют в отношении золотистого стафилококка (штамм 209).
За международную единицу активности (ЕД) большинства антибиотиков принимают специфическую активность, содержащуюся в 1 мкг чистого препарата антибиотика. Для пенициллина международная единица (ЕД) активности равняется 0,6 мкг. Это количество соответствует минимальному количеству пенициллина, задерживающему рост стандартного штамма стафилококка в 50 мл питательной среды. За единицу активности антибиотиков, которые еще окончательно не очищены, принимают минимальное количество наиболее чистого препарата, задерживающего рост тест-микроба в 1 мл питательной среды. Концентрация сухих препаратов антибиотиков выражается в количестве единиц активного вещества в 1 мг препарата.
Применение антибиотиков
Антибиотики очень широко применяются в медицинской практике для лечения различных бактериальных, грибковых инфекций и некоторых опухолей. Рациональное применение антибиотиков основывается на точном знании их фармакологических и химиотерапевтических свойств.
Успехи антимикробной антибиотикотерапии в первую очередь зависят от чувствительности возбудителя заболевания к используемому препарату, формы патологического процесса, фазы заболевания и состояния защитных механизмов организма. При назначении антимикробных антибиотиков необходимо, учитывая чувствительность возбудителя к антибиотику, назначать по возможности наиболее активный из них. При хронических заболеваниях целесообразно определять чувствительность возбудителя к антибиотику in vitro через каждые 10-15 дней лечения. В случае тяжелых заболеваний, когда лечение необходимо начать возможно быстрее, обычно назначают антибиотики широкого спектра действия. Окончательное лечение назначают после определения чувствительности возбудителя к антибиотику.
Дозы антибиотиков необходимо назначать с таким расчетом, чтобы достичь антибактериальной концентрации в очагах поражения. Большинство антибиотиков быстро выделяется, и поэтому для поддержания эффективной концентрации препарата в организме антибиотик обычно вводят больному несколько раз в сутки, в зависимости от скорости их выделения.
Антибиотики не являются безразличными для организма веществами и, обладая высокой терапевтической активностью, способны вызывать ряд более или менее тяжелых побочных реакций. Выздоравливающие, получавшие во время заболевания антибиотики, имеют менее напряженный иммунитет, чем выздоравливающие, не получавшие антибиотики. Рецидивы заболевания отмечаются чаще у выздоравливающих от брюшного тифа, получавших в острый период заболевания левомицетин, чем у выздоравливающих, не получавших этого антибиотика. Поэтому иногда антибиотикотерапию сочетают с вакцинотерапией, особенно при брюшном тифе. Противоопухолевые антибиотики сами по себе сильно угнетают иммуногенез.
Нередко антибиотики вызывают различные осложнения аллергической природы, ограниченные и генерализованные поражения кожи (см. Токсидермии), отек Квинке, вазомоторные риниты и артралгии. Обычно первым предшественником аллергических реакций является эозинофилия. Немедленно после введения антибиотика может наблюдаться анафилактический шок (см.), особенно после введения пенициллина и значительно реже после введения стрептомицина. Поэтому при применении пенициллина, особенно у больных, получавших его ранее, следует ставить кожные пробы на чувствительность к пенициллину. Хотя кожные пробы и не всегда позволяют выявить повышенную чувствительность к пенициллину, тем не менее они позволяют избежать у части больных тяжелых аллергических реакций.
Уничтожение под влиянием антибиотиков нормальной кишечной микрофлоры приводит иногда к авитаминозам, так как кишечные бактерии являются продуцентами витаминов группы В и отчасти группы К. Поэтому при длительном применении антибиотиков рекомендуется одновременно с антибиотиками назначать поливитамины и в особенности витамины группы В.
Антибиотики могут оказывать и непосредственное токсическое действие на организм; например, аминогликозиды избирательно поражают VIII пару черепных нервов и вызывают вестибулярные расстройства или необратимую глухоту; некоторые из них чаще вызывают вестибулярные расстройства (стрептомицин, гентамицин), тогда как другие (неомицин, мономицин, канамицин, де-гидрострептомицин) при неправильном назначении приводят к необратимой глухоте. Особую опасность в этом отношении представляет неомицин, который поэтому не следует применять парентерально. Нельзя также назначать одновременно два антибиотика аминогликозида или применять один аминогликозид немедленно после прекращения введения другого представителя этой группы. Антибиотики Макролиды и тетрациклины в больших дозах могут вызывать поражение печени, а левомицетин, хотя и очень редко, поражает кроветворение и приводит к необратимой аплазии костного мозга. Противоопухолевые антибиотики вызывают много побочных реакций, наиболее тяжелые из них связаны с нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта и угнетением кроветворения.
Учитывая возможность тяжелых побочных реакций, вызываемых антибиотиками, их применение должно всегда проводиться под тщательным наблюдением врачей.
Необходимо бороться с самолечением больных, которое часто приносит больше вреда, чем пользы.
См. также статьи по названиям отдельных препаратов (например, Грамицидин, Левомицетин, Мономицин и др.).
Устойчивость бактерий к антибиотикам
Широкое внедрение антибиотиков в практическую медицину и ветеринарию привело к распространению бактерий, устойчивых к действию антибиотиков. Такие бактерии можно разделить на две группы: 1) устойчивые к одному антибиотику и 2) устойчивые одновременно к нескольким антибиотикам (множественная резистентность). Бактерии первой группы могут быть устойчивыми и к нескольким антибиотикам, если последние характеризуются близким хим. строением и однозначным механизмом действия на бактериальную клетку (перекрестная устойчивость). Например, бактерии, устойчивые к действию рифамицина, одновременно устойчивы к стрептоварицину за счет единого для этих препаратов механизма действия, связанного с нарушением функции РНК-полимеразы. Резистентность к стрептомицину сочетается с устойчивостью к дигидрострептомицину и, частично, к неомицину, то есть объектом действия для всех этих антибиотиков являются белки в 30 S-субъединине рибосомы.
Генетический контроль уровня чувствительности к антибиотикам определяется генами, локализованными в бактериальных хромосомах или в трансмиссибельных плазмидах (см.). Последние обеспечивают множественную резистентность клетки к нескольким антибиотикам. (см. R-фактор).
Резистентность R +-бактерий к хлорамфениколу определяется действием фермента хлорамфениколацетилтрансферазы, кодируемой геном R-фактора. В результате хлорамфеникол превращается в неактивный О-ацетилдериват. Резистентность к антибиотикам аминоглюкозидной группы в R +-бактериях определяется присутствием в клетке пяти ферментов, модифицирующих антибиотики в неактивную форму: стрептомицинфосфотрансферазы, стрептомицинаденилатсинтетазы, канамицинацегилтрансферазы, канамицинфосфотрансферазы, гентамицинаденилатсинтетазы, причем последний фермент инактивирует также канамицин и тобрамицин.
Инактивация стрептомицина осуществляется в R+-клетке первыми двумя из упомянутых ферментов и заключается в присоединении к 3-ОН-группе антибиотиков фосфата или АМФ, донором которых является АТФ. Существует прямая корреляция между резистентностью R +-штаммов к канамицину и неомицину и присутствием в них третьего и четвертого из вышеперечисленных ферментов. Ацетилирующий фермент обладает некоторой специфичностью в отношении типа неомицина, напр, ацетилирование неомицина В не сопровождается полной его инактивацией.
Таким образом, инактивация антибиотиков в R +-штаммах, характеризующихся множественной резистентностью, осуществляется тремя типами реакций- фосфорилированием, ацетилированием и аденилированием. Изучение биохимических механизмов устойчивости бактерий к антибиотикам показало, что резистентность к отдельному антибиотику не всегда контролируется индивидуальным геном R-фактора. Иными словами, бактерия может обладать резистентностью к большему числу антибиотиков, чем число генов, контролирующих эти признаки. Это связано с тем, что индивидуальный фермент, синтез к-рого детерминируется одним геном, способен инактивировать разные антибиотики. Некоторые из ферментов, инактивирующих антибиотики, синтезируемые под контролем R-фактора, локализованы в клетке в периплазматическом пространстве. К таким ферментам относится R-пенициллиназа, стрептомицинаденилатсинтетаза и стрептомицинфосфотрансфераза. Хлорамфениколацетилтрансфераза не обнаружена в периплазматическом пространстве.
Расшифровка биохимических и генетических механизмов, обеспечивающих резистентность бактерий к антибиотикам, обосновывает рациональность клинического их использования, способы преодоления резистентности бактерий и направленность поиска новых лечебных препаратов. Преодоление множественной антибиотикорезистентности бактерий теоретически может быть достигнуто путем использования препаратов, избирательно блокирующих репликацию R-фактора (препараты акридинового ряда) или путем инактивации ферментов, модифицирующих антибиотики. Одним из возможных подходов для борьбы с антибиотикорезистентностью, связанной с действием R-ферментов, является комбинированное применение препаратов, одни из которых защищают другие от инактивации. Например, гентамицин способен в низких концентрациях угнетать инактивацию других аминогликозидов. Из работ Умедзавы (H. Umezawa) известно, что ряд простых сахаров, напр. 3-амино-3-дезокси-d-глюкозамин, подавляет фосфорилирование канамицина ферментом, выделенным из Pseudomonas.
Библиография: Антибиотики, М., с 1956; Антибиотики, сборники переводов, М., 1948-1959; Антибиотики, под ред. П. Н. Кашкина и Η. П. Блинова, Л. 1970, библиогр.; Ваксман 3. А. Антагонизм микробов и антибиотические вещества, пер. с англ., М., 1947; Г а м а-л е я Η. Ф. Собрание сочинений, т. 2, с. 336, М., 1951, библиогр.; Г а у з е Г. Ф. Лекции по антибиотикам, М., 1958, библиогр.; ГровД. С. иРендаллВ. А. Руководство по лабораторным методам исследования антибиотиков, пер. с англ., М., 1958, библиогр.; Ермольева 3. В. Антибиотики, Интерферон, Бактериальные полисахариды, М., 1968, библиогр.; Клиническое применение антибиотиков, под ред. В. X. Василенко и др., М., 1966; Кож ы беки Т., Ковшык-Гиндифер 3. и Курылович В. Антибиотики, происхождение, природа и свойства, пер. с польск., т. 1-2, Варшава, 1969; Красильников H.A. Антагонизм микробов и антибиотические вещества, М., 1958, библиогр.; Краткое руководство по антибиотикотерапии, под ред. И. Г. Руфанова, М., 1964, библиогр.; Механизм действия антибиотиков, пер. с англ., под ред. Г. Ф. Гаузе, М., 1969, библиогр.; Н а-в а ш и н С. М. и ФоминаИ.П. Справочник по антибиотикам, М., 1974, библиогр.; Планельес X. и Харитонова А. Побочные явления при антибиотикотерапии бактериальных инфекций, М., 1965, библиогр.; Противоопухолевые антибиотики, под ред. М. М. Маевского, М., 1962, библиогр.; Сазы кин Ю. О. Антибиотики как ингибиторы биохимических процессов, М., 1968, библиогр.; Токин Б. П. Фитонциды, Очерки об антисептиках растительного происхождения, М., 1948; Шемякин М. М. и др. Химия антибиотиков, т. 1-2, М., 1961, библиогр.; Ш о р и н В. А. Осложнения, вызываемые антибиотиками, М., 1958; W е 1 с h Н. Principles and practice of antibiotic therapy, N. Y., 1954.
В. А. Шорнн; Д. М. Гольдфарб (Устойчивость бактерий). Составители таблиц А. М. Маршак, И. В. Мартынов.
ТАБЛИЦЫ (приложения к статье «Антибиотики»)
Таблица 1 характеризует чувствительность in vitro отдельных видов возбудителей инфекционных заболеваний к различным антибиотикам. На основании материалов таблицы можно выделить ряд антибиотиков, применение каждого из которых против данного вида возбудителя представляется теоретически оправданным.
Таблица 2 содержит рекомендации об очередности использования антибиотиков в лечении бактериальных гнойно-воспалительных процессов. В отсутствие клинических и бактериологических данных о чувствительности (резистентности) возбудителя к антибиотикам может быть рекомендован антибиотик первой очереди. При слабом эффекте или его отсутствии может быть применен один из резервных препаратов.
Таблица 3 позволяет установить (ориентировочно) оптимальную дозу концентрации препарата, подавляющую рост данного возбудителя инфекционного заболевания.
В таблице 4 представлены разовые дозы и способы введения антибиотиков, обеспечивающие эффективный уровень их концентрации в крови.
Более детальные сведения об особенностях применения различных антибиотиков при лечении заболеваний, вызванных отдельными возбудителями, приводятся в соответствующих статьях.