Оглавление темы «Гипофиз. Эпифиз ( шишковидное тело ).»:
Эпифиз (шишковидное тело). Строение эпифиза. Функция эпифиза. Сосуды (кровоснабжение) эпифиза
Эпифиз ( шишковидное тело ), corpus pineale, располагается над верхними холмиками пластинки крыши среднего мозга, будучи связано с таламусами посредством habenulae. Оно представляет небольшое, овальной формы и красноватой окраски тело, более узкий конец которого направлен вниз и назад. Длинник тела 7 — 10 мм, поперечник 5 — 7 мм.
Группирующиеся в виде тяжей клетки имеют секреторные свойства. Шишковидное тело крупнее в раннем детстве (у женщин также крупнее, чем у мужчин), но еще до наступления половой зрелости обнаруживаются явления инволюции, первые признаки которой заметны уже на 7-м году жизни.
Функция эпифиза. Функция шишковидного тела не вполне выяснена. Экстирпация железы у молодых животных влечет за собой быстрый рост скелета с преждевременным и преувеличенным развитием половых желез и вторичных половых признаков. Поэтому нужно думать, что железа оказывает тормозящее действие на эти функции.
Развитие эпифиза. Шишковидное тело развивается в виде первоначально полого выроста из верхней стенки промежуточного мозга (будущего III желудочка).
Сосуды ( кровоснабжение ) эпифиза. К шишковидному телу подходит несколько веточек от а. chorioidea posterior (ветвь a. cerebri posterior), a. cerebelli и a. cerebri media. Симпатические волокна, входящие в corpus pineale, предназначены, по-видимому, для иннервации кровеносных сосудов.
Кисты и опухоли области шишковидного тела. Диагностика и лечение новообразований эпифиза
1. Шишковидное тело, или иначе эпифиз
Шишковидное тело, или иначе эпифиз, орган, располагающийся в центральной части головного мозга между полушариями, и продуцирующий гормоны – мелатонин, серотонин, адреногломерулотропин.
Кроме того, от работы шишковидной железы зависит регуляция циркадных ритмов человека, т.е. соотношения режимов бодрствования и сна, коррекция выработки гормона роста, контроль над половым созреванием и поведением. Кроме того, считается, что эпифиз тормозит рост опухолей. Следует заметить, что функции этого органа до сих пор не изучены до конца.
В области шишковидного тела встречаются опухоли и кисты. Опухоли по различным данным регистрируются примерно в 1-2% случаев от числа всех мозговых новообразований. Кисты – более часто встречающаяся патология.
2. Опухоли шишковидного тела и их симптомы
Среди новообразований эпифиза наиболее распространены следующие виды опухолей:
Среди симптомов новообразований эпифиза преобладают такие, которые связаны с фактором давления опухоли на задние отделы III желудочка и водопровод головного мозга:
3. Киста шишковидного тела и ее симптомы
Киста представляет собой образование округлой формы, заполненное жидкостным содержимым, вырабатываемым эпифизом, и обладает полностью доброкачественным характером. Следует заметить, что в злокачественную опухоль киста никогда не перерастает. Это новообразование в очень редких случаях может оказывать негативное влияние на функции соседствующих с ним мозговых структур, и поэтому в основном протекает бессимптомно. Диагностируются кисты, как правило, случайно, во время медицинского обследования.
В случаях, когда кистозное образование достигает больших размеров и начинает оказывать давление на окружающие мозговые структуры, могут возникать следующие симптомы:
4. Лечение опухолей и кист шишковидного тела
Что касается кист, то в большинстве случаев они удалению не подлежат – за ними осуществляется постоянный врачебный контроль. Исключение составляют случаи, когда кисты достигают большого размера и удаляются с помощью хирургического вмешательства.
В случае развития гидроцефалии проводятся операции по дренированию, обеспечивающие отток избыточной жидкости.
Эпифиз – это маленькая эндокринная железа, находящаяся внутри головного мозга, другие его названия – шишковидное тело, пинеальная железа, верхний мозговой придаток. Размер эпифиза не превышает 8 мм, тем не менее его клетки вырабатывают около 40 биологически активных веществ, включая собственные гормоны эпифиза и вещества, участвующие в синтезе других человеческих гормонов.
Несмотря на маленький размер и неочевидное местоположение эпифиза, о его существовании человечеству известно уже на протяжении более двух тысяч лет. Первые упоминания об эпифизе встречаются в трудах александрийского врача Герофила, датируемых 300-ми годами до н.э. Долгое время люди приписывали этой железе мистические свойства – считалось, что это некий «третий глаз», который способствует развитию способностей к ясновидению и телепатии, является вместилищем духа или даже «точкой Бога». Впоследствии ученые подвергли сомнению чудесные свойства эпифиза вплоть до того, что было выдвинуто предположение о том, что этот орган является рудиментарным. И только в 1953 американский дерматолог Аарон Лернер совершил открытие, обнаружив, что эпифиз вырабатывает важнейший для жизнедеятельности человека гормон мелатонин. После этого интерес к эпифизу в научных кругах резко возрос, однако в изучении эпифиза до сих пор есть белые пятна. Тем не менее точно установлена его важная роль в работе эндокринной системы. Чтобы понять, как эпифиз влияет на нашу жизнь, в первую очередь, нужно познакомиться принципами его функционирования и основными биологически активными веществами, которые он вырабатывает.
Работа эпифиза
Удивительно, но представление об эпифизе как о «третьем глазе» не совсем антинаучно. Ученые считают, что эта железа отчасти аналогична «третьему глазу», который есть у некоторых рептилий, рыб и земноводных, светочувствительному органу, регулирующий биологические ритмы в зависимости от времени суток и сезона. Хотя эпифиз напрямую не контактирует со светом, часть его активностей зависит от степени освещенности. Дело в том, что нервные импульсы от клеток головного мозга, реагирующих на поступление световых импульсов с сетчатки глаза, подавляют выработку основного гормона эпифиза – мелатонина. При этом другой основной гормон эпифиза, серотонин, вырабатывается преимущественно в дневное время.
Серотонин
У эпифиза нет «монополии» на выработку серотонина, на самом деле основная его часть производится в слизистой оболочкой кишечника. Но важный нюанс заключается в том, что серотонин нужен нашему организму для разных целей. Серотонин является одновременно гормоном и нейромедиатором. В качестве гормона он влияет на состояние сосудов, контролирует моторику кишечника, влияет на настроение, уровень счастья, состояние бодрости, снижает интенсивность боли, защищает наш организм от отравлений, вызывая при необходимости рвоту или диарею – это далеко неполный список его функций. Однако не менее важную роль серотонин выполняет как нейромедиатор – он отвечает за качество передачи сигналов между нейронами в головном мозге.
Серотонин, вырабатываемый в кишечнике, поступает в мозг с кровотоком внутри тромбоцитов, но мозгу также необходим собственный резервный источник серотонина – именно эту роль выполняет эпифиз.
Мелатонин
Но главный гормон эпифиза все же мелатонин, производимый из серотонина. Он регулирует циркадные ритмы организма – биологическую активность во время сна и бодрствования. Увеличение выработки мелатонина вызывает желание спать, а снижение его концентрации является стимулом к пробуждению. Во время сна мелатонин проникает практически во все клетки организма.
Он оказывает мощное антиоксидантное действие, деактивируя свободные радикалы, образующиеся в результате окислительных процессов и повреждающие клетки. Поэтому зачастую мелатонин называют не только гормоном сна, но и гормоном молодости.
Мелатонин оказывает воздействие на следующие органы и системы в человеческом теле:
Головной мозг – способствует восстановлению нейронных связей и улучшает когнитивную функцию и восприятие
Нервная система в целом – оказывает успокаивающий эффект, предотвращает развитие депрессий и тревожных состояний
Сердечно-сосудистая система – нормализует работу миокарда и кровяное давление
Желудочно-кишечный тракт – способствует налаживанию перельстатики (мышечных сокращений) и секреторных процессов в желудке
Эндокринная система – предотвращает развитие гиперфункции щитовидной и поджелудочной желез, а также влияет на выработку гипоталамусом и гипофизом гормонов, стимулирующих половое развитие
Иммунная система – стимулирует выработку Т-лимфоцитов и активизирует деятельность В-лимфоцитов
Скелет – участвует в минеральном обмене калия и кальция
Мускулатура – способствует нормализации работы гладкой мускулатуры
Этот список показательный, но далеко не полный, ученые продолжают исследовать воздействие мелатонина на человеческий организм, а также возможные сферы применения искусственно синтезированного мелатонина. Так способность мелатонина затормаживать процессы роста открывает перспективы для его применения в терапии онкологических заболеваний, как средства, останавливающего процесс деления раковых клеток.
Каким заболеваниям подвержен эпифиз?
Эпифиз подвержен небольшому количеству заболеваний. Среди них наиболее распространенные – образование опухолей и кист. Заболевания эпифиза встречаются довольно редко, но в случае их развития страдает не только физическое, но и психическое здоровье человека.
Также ткани эпифиза подвержены довольно раннему старению. Причины этого феномена не известны точно, но некоторые ученые полагают, что причина раннего развития гипофункции эпифиза заключается в том, что одну из своих важнейших ролей он выполняет на этапе полового созревания, не позволяя организму расти слишком быстрыми темпами и вступать в фазу зрелости преждевременно. Поле того как эта миссия выполнена, его активная деятельность снижается.
А следовательно снижается и выработка биологически активных веществ. Именно поэтому с возрастом люди гораздо чаще подвержены развитию депрессии, нарушений сна, гормонального дисбаланса и многих других заболеваний, от которых защищает деятельность эпифиза и в первую очередь выработка мелатонина. Более того, некоторые ученые связывают сам процесс старения с дефицитом мелатонина.
Можно ли что-то сделать, чтобы повысить уровень мелатонина?
Самый простой способ – не мешать эпифизу работать, ложиться спать в при появлении чувства сонливости, а не бороться со сном. Разумеется, очень важно обеспечить полное отсутствие источников света во время сна: фонарь или рекламная вывеска за окном, оставленный включенным ночник, бытовые приборы с горящими индикаторами в спальне – все это отрицательно сказывается на выработке мелатонина.
Также необходимо обеспечивать организм трипофановой аминокислотой, являющейся необходимым строительным материалом для серотонина и мелатонина. Она содержится в белковой пище растительного и животного происхождения – бобовых, твороге, яйцах, мясе и т.д.
Как упоминалось выше, существует искусственно синтезированный мелатонин. Он применяется при некоторых видах расстройств сна, депрессиях и ряде других заболеваний на курсовой основе или разово, например, чтобы сгладить эффект от резкой смены часовых поясов. Однако такие препараты имеют ряд противопоказаний:
Дисфункция почек и печени
Индивидуальная непереносимость компонентов
Также сложным представляется подбор дозировки препарата, побочными эффектами избытка мелатонина могут быть повышенная сонливость, сужение артерий, повышенная свертываемость крови.
Можно ли помочь эпифизу сохранить молодость?
Проблема продления срока активного функционирования эпифиза является крайне актуальной. Как и всем тканям в нашем организме, клеткам эпифиза необходим «строительный материал» для поддержания нормальной функции. В этой роли выступают пептиды, белковые соединения, несущие в себе информацию о правильной работе клетки и запускающие процесс регенерации. Их выработка снижается по мере старения организма, поэтому в современной медицине перспективным направлением считается разработка препаратов, обеспечивающих поставку пептидов извне. Они оказывают двойственный эффект – ситуативно насыщают клетки и помогают им восстановиться, с одной стороны, и нормализуют работу клеток и их самовосстановление в долгосрочном периоде уже после окончания приема препарата, с другой стороны.
Такой препарат на основе пептидов существует и для тканей эпифиза, он называется Эпифамин. Данное средство содержит в себе пептиды, регулирующие метаболизм клеток эпифиза, а также витамины и микроэлементы, которые обеспечивают клетки оптимальным «рационом». Пептиды, входящие в комплекс Эпифамина, идентичны человеческим, поэтому при попадании в кишечник они напрямую перенаправляются к «органу-цели».
Эпифамин – это средство с доказанной эффективностью. В рамках исследований его курсового приема у пациентов с разными группами заболеваний, вызванных дефицитом мелатонина, была выявлена положительная динамика по ряду показателей физиологических процессов, на которые данный гормон оказывает влияние. Увеличивалось количество и активность лимфоцитов, снижалась эмоциональная неустойчивость, улучшалась работа сердца.
Прием Эпифамина показан при широком спектре нарушений, вызванных снижением функции эпифиза. Важным преимуществом применения Эпифамина по сравнению с препаратами, содержащими искусственный мелатонин, является отсутствие у него побочных эффектов.
Эпифамин – биорегулятор эндокринной системы
Эпифамин получен из шишковидной железы крупного рогатого скота и представляет собой комплекс белков и нуклеопротеидов, которые идентичны таковым у человека. Эпифамин обладает избирательным действием на клетки эпифиза, способствуя регулированию процессов гормонального обмена, а также коррекции иммунитета и системы свертываемости крови, выработке мелатонина.
Эпифамин – биорегулятор эндокринной системы
Эпифамин получен из шишковидной железы крупного рогатого скота и представляет собой комплекс белков и нуклеопротеидов, которые идентичны таковым у человека. Эпифамин обладает избирательным действием на клетки эпифиза, способствуя регулированию процессов гормонального обмена, а также коррекции иммунитета и системы свертываемости крови, выработке мелатонина.
Комплекс полипептидов и нуклеиновых кислот таблетки Цитамина
Клинические испытания Эпифамина проводились у 167 больных с астенией̆, выраженными проявлениями женского климактерического периода, дисгормональной миокардиодистрофией̆, а также у онкологических больных на фоне лучевой̆ и химиотерапии. По результатам использования «Эпифамина» для лечения астений установлена его высокая эффективность в избавлении от астеноневротической симптоматики. Хороший эффект от применения Эпифамина выявлен у пациентов с синдромом головных болей, признаками головокружения и эмоциональной неустойчивостью.
В ходе курсового приема Эпифамина у больных дисгормональной миокардиодистрофией установлено снижение количества и уменьшение интенсивности приступов болей в сердце, повышение работоспособности и нормализация психоэмоционального состояния, положительная динамика показателей ЭКГ.
Подробнее о препаратах из статьи
Эпифамин
Биорегулятор эндокринной системы
Читайте в нашем блоге
Расстройство сна при стрессе: почему это опасно для здоровья и как избежать тяжелых последствий
Крепкий и качественный сон — залог бодрости, хорошего настроения, а главное — крепкого здоровья. Кроме отдыха и восстановления сон способствует выработке очень важного для нашего организма гормона — мелатонина.
Нарушения сна. Как работает главный гормон эпифиза — мелатонин
Эпифиз – это маленькая эндокринная железа, находящаяся внутри головного мозга, другие его названия – шишковидное тело, пинеальная железа, верхний мозговой придаток. Размер эпифиза не превышает 8 мм, тем не менее его клетки вырабатывают около 40 биологически активных веществ, включая собственные гормоны эпифиза и вещества, участвующие в синтезе других человеческих гормонов.
Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: История изучения этого органа не лишена мистики. Его называли, а иногда и сейчас называют третьим глазом, вместилищем души, органом ясновиденья. Его то назначали одной из главных эндокринных желез, то вовсе лишали каких-либо функций. Как эпифиз, такой маленький орган, массой всего 0,2–0,4 г, размером с боб сои, сумел заинтриговать людей на сотни лет? Лишился ли он сейчас своей таинственности или наоборот новые данные добавили ему загадочности и привлекательности для исследователей? Об истории изучения эпифиза, о том, какие его функции известны, пойдет речь в этой статье.
Конкурс «Био/Мол/Текст»-2021/2022
Эта работа опубликована в номинации «Школьная» конкурса «Био/Мол/Текст»-2021/2022.
Партнер номинации — некоммерческая школа-пансион «Летово».
Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.
Генеральный партнер конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Эпифиз известен людям очень давно, еще древнеиндийские философы считали его органом ясновидения и органом для размышлений о перевоплощении душ.
С точки зрения анатомии первым описал эпифиз Гален во втором веке нашей эры, он же ввел название glandula pinealis — шишковидная железа — за схожесть с сосновой шишкой (pinea — итальянская сосна). Эту схожесть отмечали и другие анатомы, например, Везалий. Возможно, это действительно тот случай, когда название соответствует внешнему виду, предлагаю сравнить шишку и эпифиз (рис. 1).
Рисунок 1. Сравнение шишки и шишковидной железы
Интересно, что Гален отвергает бытовавшее тогда воззрение об эпифизе, как о клапане для пневмы — некой духовной материи человека. Он отрицал способность к движению у эпифиза, считал его просто железой, поддерживающей вены. Гален предположил, что его назначение связано с регуляцией лимфатической системы, поскольку рядом с эпифизом расположены лимфатические узлы. Мнение Галена дожило до средневековья, а потом сгинуло со всей остальной наукой: в раннем средневековье церковь запретила производить вскрытия, один из немногих методов изучения анатомии, а позже разрешила, но в ограниченных количествах.
Интерес к эпифизу возродился в 17 веке вместе с трактатом Декарта. Хотя мы и знаем его как математика и философа, Декарт увлекался физиологией. Он вновь говорит об эпифизе, как о клапане души, органе-посреднике между духом и телом. Аргументирует он это тем, что маленький эпифиз, как жемчужина, расположился в самом центре мозга. Декарт настолько большое значение придает эпифизу, что очень редко называет его шишковидной железой. Ведь не пристало такому важному органу иметь столь приземленное название! Декарт величает его «конариум». Несмотря на грубые анатомические ошибки Декарта, которые были известны даже современникам (например, ученый говорил, что эпифиз шевелится как клапан, в то время, как уже давно было доказано, что он не может двигаться), его труды возродили интерес к эпифизу.
Очень интересно мнение Декарта о том, что свет через глаза поступает на эпифиз и его лучи в теле беременной женщины могут попасть на плод и создать родимые пятна. Конечно, сейчас мы не верим в движения духов, знаем, как появляются родимые пятна и как устроено зрение, некоторая интересная связь с действительностью в заключениях Декарта прослеживается. Ведь сейчас известно о том, что клетки эпифиза, пинеалоциты, синтезируют гормон мелатонин, а на его выработку влияет освещенность.
Несколько последующих столетий ученые много рассуждали об эпифизе, но не могли точно установить его функцию. Они уже обнаружили нервы, поняли, что никакой пневмы не существует, однако назначение эпифиза оставалось загадкой. В медицинском словаре Dictionnaire des Sciences Medicales, изданном в 1829 г., сказано, что ничего из провозглашенного Галеном или Декартом о шишковидной железе не может быть принято за истину, и в ней же утверждалось, что еще ничего не известно о ее функции. Да, в медицинском словаре специально написали о незнании.
Черный труд в 20 веке
Наконец, в 20 веке благодаря совершенствованию методов стремительно развиваются цитология, гистология. В том числе изобретаются различные методы окрашивания. Захария Димитрова, болгарский ученый, занималась изучением различных желез, окрашивала их и описывала. В своем изучении эпифиза она описала его клетки пинеалоциты. Ключевым ее наблюдением стало обнаружение специфических гранул рядом с ядром. Она заметила, что такие включения встречаются у клеток многих других желез, поэтому предположила, что эпифиз тоже является секреторной железой. Сейчас известно, что эти включения произошли от гранулярной эндоплазматической сети, которая синтезирует белки, в том числе, гормоны. В 1917 году был проведен эксперимент по кормлению головастиков экстрактом эпифиза коров, в результате которого у них обесцвечивалась кожа, что позволяло наблюдать за работой их внутренних органов.
Подробнее о мелатонине и о том, какие шестеренки поворачиваются в биологических часах, чтобы мы спали, можно прочитать в этих статьях «Биомолекулы»: «Снова о циркадных ритмах» [3], «Тик-так по-шведски. Нобелевская премия за циркадные ритмы» [4].
Итак, к концу 20 века стало известно, что эпифиз — это эндокринная железа, секретирующая мелатонин и некоторые другие гормоны. Казалось бы, вот все секреты эпифиза и раскрыты. Но мелатонин и биоритмы — это только одна, вероятно, главная и понятная составляющая эпифиза.
Эпифиз как третий глаз
Если функция эпифиза как вместилища души была опровергнута, то третьим глазом его, с некоторыми оговорками, можно вполне законно называть. Сейчас меня можно заподозрить в обмане: научно-популярная статья о третьем глазе, что дальше? Но не спешите, посмотрите на макушку этой ящерицы:
Рисунок 2. Взрослая гаттерия, белое пятнышко на голове — третий глаз подпись
Это молодая гаттерия и белое пятнышко у нее на голове — третий глаз. Правильнее называть его «теменной глаз», он реагируют на свет, его и эпифиз объединяют в так называемый пинеальный комплекс, который присутствует почти у всех позвоночных. Он особенно ярко выражен у гаттерий и некоторых других ящериц, а у других позвоночных он со временем пропал. У многих от пинеального комплекса остался только эпифиз.[5] Размер эпифиза очень разнится у животных и больше всего на него влияет место обитания вида. У животных, обитающих в холодных зонах, эпифиз, как правило, больше. Так, самый большой эпифиз наблюдается у новорожденных антарктических тюленей (рис. 2), он составляет почти треть от всего мозга! С чем связана эта зависимость, пока не понятно [6].
Рисунок 3. Антарктические тюлени
Но как связан эпифиз и третий глаз? Выяснилось, что пинеалоциты, клетки эпифиза, у многих животных сохранили способность к фоточувствительности. Происхождение пинеалоцитов и клеток теменного глаза общее, они очень похожи, теменной глаз тоже способен к синтезу мелатонина и к регуляции биоритмов, но в гораздо меньших объемах, чем эпифиз, и не у всех его обладателей. Существуют различные теории о происхождении эпифиза и третьего глаза, о том, как светочувствительные клетки оказались во тьме теменной коробки. Но однозначного вывода пока нет, опять эпифиз сохраняет свою загадочность [5].
Зачем нужен третий глаз ящерицам?
Самой логичной теорией о его назначении была теория о том, что теменной глаз является детектором смены сезонов. Но в 2010 году в Biological Journal of the Linnean Society вышла статья, в которой ученые анализировали, как разные экологические факторы влияют на размер и развитость теменного глаза. Выяснилось, что широта и долгота практически не влияют на его размер.
Результаты этого исследования поставили крест на самой популярной теории о предназначении теменного глаза ящериц для определения смены сезонов, но до сих пор ее можно встретить во многих источниках [5].
Зато исследователи нашли другие достоверные способности третьего глаза ящериц. Несмотря на то, что теменной глаз не передает изображение, как обычные глаза, он воспринимает свет и способен определить положение поляризации света, в отличие от обычных парных глаз [7].
Тут стоит немного поговорить о поляризованном свете.
Рисунок 4. Неполяризованный свет и два плоскополяризованных света
Свет — это волны, изначально не упорядоченные и проходящие во множестве направлений. Солнечный свет, проходя через атмосферу, частично поляризуется — это значит, что часть направлений его волн отсеивается, и остаются только определенные направления волн, образующие параллельные плоскости поляризации. На рисунке 4 вы видите схемы поляризации света: слева — неполяризованный свет, в центре и справа — 2 плоскополяризованных света, первый в плоскость под углом в 0 градусов, а другой под 45 градусов.
Можно представить это как просеивание песка, часть направлений сохраняется, а часть пропадает, и свет несколько упорядочивается. В зависимости от положения солнца эти плоскости меняются, меняется степень поляризации (насколько много направлений отсеялось, насколько выражен главный вектор), при этом пасмурность не сильно влияет на поляризацию [8]. Ящерицы, наблюдая теменным глазом за направлениями поляризации света, могут понимать, где солнце, даже в пасмурную погоду, а, зная, где находится солнце, можно ориентироваться в пространстве. Таким образом, эта способность могла бы использоваться ящерицами, как своеобразный компас, известно, что многие насекомые ориентируются таким образом. В отдельном эксперименте проверяли, пользуются ли ящерицы такой способностью теменного глаза на самом деле. Ящериц помещали в шестигранный ящик с лабиринтом (рис. 5), до этого их обучали его проходить, потом ящик освещали плоскополяризованным светом, сначала с одним направлением, а потом с перпендикулярным ему. В итоге ящерицы действительно по-разному проходили лабиринт в зависимости от того, какая плоскость поляризации была у света, поворачивая на 90 градусов вместе с плоскостью поляризации [7].
Рисунок 5. Ящик для ящериц с лабиринтом внутри, огороженный забором, чтобы ящерицы не видели то, что их окружает. Снаружи ящика лампы, испускающие плоскополяризованный свет.
Второе достоверно известное назначение третьего глаза — защита от перегрева и переохлаждения. Благодаря светочувствительности теменной глаз оценивает освещенность: при интенсивном освещении он предостерегает земноводных от длительного пребывания на солнце, так он оберегает рептилий от перегрева. В экспериментах лягушки, которым удаляли теменной глаз, больше времени проводили на солнце.
А почему у современных животных редко встречается третий глаз? Существующие гипотезы говорят о том, что раньше терморегуляция была развита хуже и необходимо было очень внимательно отслеживать освещенность, прятаться от солнца, теменной глаз был необходим, но с развитием систем терморегуляции потребность в нем постепенно отпала [5].
Пока ясны не все функции третьего глаза у разных животных. Непонятно, насколько он необходим современным животным, как он развивался, ученые находят у него новые функции, отметают ранее предположенные. В предыдущих абзацах описывались функции только теменного глаза ящериц, хотя есть он еще у рыб и амфибий.
В голове не ветер, не опилки, а песок
Но все же эпифиз не равен третьему глазу, хотя по происхождению и функциям связан с ним. Вернемся же к нему. Надеюсь, ни у кого не поседели волосы и в голове не стало больше песка, пока они читали этот текст. Дело в том, что с возрастом у нас не только появляются седина, морщины и т.д., но и в голове действительно появляются минеральные отложения, особенно в эпифизе, он буквально заполняется песком. Но не переживайте, это нормальное явление. Тем не менее кальцификация эпифиза имеет значение, у нее есть как негативные, так и позитивные стороны. Благодаря свойству кальция и его соединений светиться в ультрафиолете довольно давно известно, что твердые частицы в эпифизе получились именно из-за откладывания кальция в клетках. На то, как выглядит песчинка в эпифизе, можно посмотреть на рисунке 6.
Рисунок 6. Конкремент, частичка мозгового песка (а), разные типы клеток в конкременте (б и в)
Рисунок 7. Обменник кальция
На самом деле кальцифицироваться может любая клетка, а наши кости обладают прочностью именно из-за кальция. Минерализация, вариантом которой является кальцификация, происходит, когда в клетке оказывается очень много кальция, фосфора и других минеральных веществ. Для клеток такой процесс губителен, ведь кальций заполняет их внутренности, они становятся мертвыми и твердыми. В организме человека такая прочность нужна только костям и зубам, поэтому клетки постоянно избавляются от избытка кальция благодаря мембранным белкам: обменнику кальция и натрия и Ca-AТФазе. Эти белки в мембране по-разному пропускают ионы, в зависимости от заряда и концентрации. Ca-AТФаза выводит кальций из клетки против градиента заряда и концентрации с затратой энергии АТФ, а обменник, как можно догадаться по названию, меняет ионы кальция, располагающиеся внутри клетки, на ионы натрия, в избытке находящиеся снаружи.
В эпифизе эти механизмы с возрастом начинают хуже работать, потому что эпифиз — очень активная железа, он регулярно синтезирует гормоны, выделяет их в кровь, кровь постоянно проходит через эпифиз, а в крови содержится кальций. В итоге из-за постоянной работы сильные изменения можно заметить уже к подростковому возрасту — со временем эпифиз кальцифицируется все сильнее и сильнее, некоторые ученые отмечают сходство кальцификации шишковидной железы и остеонов костей. На рисунке 8 представлена кальцифицурующаяся часть шишковидной железы человека в 14 лет (а) — видно, что белого на снимке мало, кальцификация еще не сильная; в 47 лет (б) — почти все белое, кальцификация очень сильна; и в 62 года (в) — все белое, кальцификация фрагмента полная. Последняя картинка — это фото остеона — структурной единицы кости. Заметно внешнее сходство песчинок эпифиза и остеона: похожая слоистая радиальная структура.
Рисунок 8. Кальцификация фрагмента эпифиза в 14 лет (а), 47 лет (б) и 62 года (в).г — Остеон.
Кроме того, схожесть с костями прослеживается в почти одинаковом соотношении фосфора в песчинках эпифиза и в костях, эмали зубов. Все это: схожесть с кальцификацией костей, начало кальцификации в раннем возрасте у всех людей — указывает на то, что это нормальный физиологический, а не патологический процесс. Так что песок в голове — это нормально, как бы странно это ни звучало.
И все же негативный эффект от песка в эпифизе есть. Очевидно, что песок — затвердевшие, не живые пинеалоциты, — не может синтезировать мелатонин. Это довольно плохо, есть предположение, что из-за этого пожилые люди меньше и хуже спят. Известно, что у людей с болезнью Альцгеймера и некоторыми другими психическими заболеваниями кальцификация эпифиза выражена сильнее, чем у здоровых людей, хотя нет доказательств того, что кальцификация является причиной этих состояний, существуют предположения о том, что ухудшение секреции мелатонина вносит свой вклад в развитие заболеваний. В связи с этим авторы исследований кальцификации предлагают серьезнее заниматься исследованием мозгового песка в эпифизе, потому что до сих пор точно не ясен механизм кальцификации, как возникает повышенная кальцификация, как именно она влияет на организм [6].
В конце хочется еще раз сказать о том, насколько эпифиз необыкновенный. Мало того, что до середины прошлого века его функции оставались неясными. Мало того, что он действительно имеет связь с третьим глазом, пусть и не духовным, предсказательским, а с реальным. Он даже сейчас задает исследователям загадки о своем функционировании и предназначении, о своей роли в организме. Возможно, открыв их, мы сможем больше узнать о психических заболеваниях и продвинуться в их лечении, и будем лучше высыпаться.
Эпифиз: современные данные о физиологии и патологии
Полный текст:
Аннотация
На сегодняшний день эпифиз является одной из самых «титулованных» желез внутренней секреции, но интерес к нему не убавился, а продолжает возрастать. Организован и работает «Мелатониновый клуб», издаются «Jounal of Pineal Research», «Advances in Pineal Research», «European Pineal Society News». Бурное развитие хронобиологии привело к устранению ведущей роли эпифиза и его гормона мелатонина в реализации циркадных, сезонных и годовых ритмов самых разных функциональных систем организма [1]. Несмотря на это, количество современной литературы на русском языке, посвященной не каким-то отдельным вопросам, а эпифизу и его патологии в целом, весьма ограничено.
Ключевые слова
Для цитирования:
Семичева T.В., Гарибашвили А.Ю. Эпифиз: современные данные о физиологии и патологии. Проблемы Эндокринологии. 2000;46(4):38-44.
For citation:
Semicheva T.V., Garibashvili A.Yu. Epiphysis: current data on physiology and pathology. Problems of Endocrinology. 2000;46(4):38-44. (In Russ.)
История открытия эпифиза
Эпифиз как морфологическая структура известен уже более 2000 лет, еще древнеиндийские философы считали его органом ясновидения и органом размышлений о перевоплощении душ [8J.
В истории эндокринологии эпифиз является первым органом, описанным и изученным как эндокринная железа. Термин «эпифиз» является синонимом термина «шишковидная железа», введенного в обиход Галеном и происходящим от словосочетания «glandula pinealis» (pinea — итальянская сосна). Своим внешним видом эпифиз напоминает сосновую шишку [7]. Основываясь на том наблюдении, что эпифиз расположен вблизи от большой внутримозговой вены, Гален предположил, что он является регулятором лимфатических желез.
Эпифиз был удостоен чести попасть в древние философские трактаты, в книгу Р. Декарта «Трактат о человеке», изданную в 1664 г. В ней было дано схематичное изображение шишковидной железы и высказана мысль о том, что железа является вместилищем души и местом соединения восприятия органов чувств в головном мозге человека [7].
Первая научная работа об эпифизе принадлежит русскому ученому В. Юрскому, написавшему в 1695 г. диссертацию «De Glandula Pinealis». Автор подверг критике мистические представления Декарта, говоря буквально следующее: «. рушатся иллюзорные взгляды, приписывавшие шишковидной железе локализацию разума и выделение животного духа, управляющего чувствами и движениями нашего тела». Диссертацию В. Юрского заново «открыл» для читателя проф. А. М. Хелимский, который перевел ее на русский язык в 1959 г. [7].
В XVII—XVIII веках было выполнено подробное патологоанатомическое и гистологическое описание железы, а сравнительное исследование железы проведено Лейдигом в 1872 г. Первые физиологические исследования эпифиза принадлежат Пиону (1900 г.), установившему, что экстракт из эпифиза в малых дозах ускоряет, а в больших — усиливает и замедляет деятельность сердца [7].
В первые 2—3 десятилетия нашего века постепенно накапливались данные, свидетельствующие о том, что эпифиз все-таки является эндокринным органом. В частности, в работах Отта и Скотта была показана взаимосвязь между эпифизом и развитием желтого тела. Фоа обнаружил у петушков ускорение признаков полового развития после эпифизэктомии. Однако А. А. Богомолец в своей книге «Кризис эндокринологии» (1927 г.) категорически отверг значение эпифиза в качестве железы внутренней секреции. При этом он писал: «. она (пинеальная железа) лишена всякого физиологического значения и представляет рудимент, пестротой своего морфологического состава уже в норме являющийся тератоидным образованием» [7].
В начале и середине XX века большой вклад в изучение эпифиза был внесен отечественными учеными; так, в 1941 г. Б. П. Кучеренко впервые опубликовал морфологическое описание ткани эпифиза в гипофункциональном состоянии, а А. М. Хелимский в 1953 г. опубликовал работу о возрастной инволюции эпифиза. И лишь с открытием Ларнером в 1959 г. в эпифизе мелатонина пинеальной железе был возвращен статус эндокринного органа, что снова пробудило к ней живой интерес |7, 8].
Начало 1960-х годов отмечено новым этапом изучения морфологии, биохимии и физиологии эпифиза. В эти годы формируются взгляды на эпифиз как на эндокринный орган, принимающий участие в регуляции широкого спектра вегетативных функций организма. Эпифиз из малоинтересного объекта превращается в орган, интенсивно исследуемый эндокринологами, морфологами и биохимиками [8].
Анатомия и физиология эпифиза
Шишковидная железа (эпифиз) представляет собой вырост крыши III желудочка мозга. Она покрыта соединительнотканной капсулой, от которой внутрь отходят тяжи, разделяющие орган на доли. Дольки паренхимы содержат пинеалоциты и глиальные клетки. Среди пинеалоцитов различают более крупные клетки — светлые пинеалоциты и меньшие по размеру — темные. Особенностью сосудов эпифиза, по-видимому, является отсутствие тесных контактов между эндотелиальными клетками, в силу чего гематоэнцефалический барьер в этом органе оказывается несостоятельным. Главное отличие эпифиза млекопитающих от соответствующих органов более низких животных состоит в отсутствии в нем чувствительных фоторецепторных клеток. Большинство нервов эпифиза представлено волокнами клеток верхних шейных симпатических ганглиев. Нервные окончания образуют сети вокруг пинеалоцитов, отростки последних контактируют с кровеносными сосудами, содержат секреторные гранулы. Эпифиз особенно заметен в молодом возрасте, размер железы увеличивается примерно до 2 лет и остается более или менее постоянным до 18—20 лет, позднее в нем откладываются соли кальция и магния. Масса шишковидной железы у взрослого человека составляет примерно 120 мг. Половых различий в размере эпифиза до настоящего времени не обнаружено [4—7, 15, 33].
Типичными признаками ультраструктуры пинеалоцитов эпифиза млекопитающих являются развитый аппарат Гольджи, выраженный шероховатый эндоплазматический ретикулум, большое количество секреторных гранул. Эти признаки полностью противоречат мнению об эпифизе как о рудиментарном органе и указывают на его способность к активной секреции. У эпифиза имеются и другие морфологические атрибуты, позволяющие отнести его к системе железистых органов: большая скорость кровотока, высокая доля паренхиматозных клеток по отношению к соединительнотканным элементам [5, 7, 8, 15, 33].
Классически в функции эпифиза входит регуляция эндокринных и неэндокринных процессов (например, сезонной изменчивости, синхронизации биоритмов, контроль за циклами сна и бодрствования). В последнее время интерес к эпифизу снова возрос, так как было обнаружено, что мелатонин является самым сильным известным до данного времени антиоксидантом. Мелатонин является мощным «поглотителем» свободных радикалов, в частности, он взаимодействует с самым токсичным и разрушительным из них — гидроксилом (ОН) [25, 28].
Активность эпифиза зависит от периодичности освещения (свет является главным регуляторным фактором деятельности эпифиза). На свету синтетические и секреторные процессы в нем ингибируются, а в темноте — усиливаются. Световые импульсы воспринимаются сетчаткой, а затем (по оптическому тракту) поступают в центр регуляции симпатической активности головного и спинного мозга по ретиноталамическому «пути» и далее — в верхние шейные симпатические ганглии, дающие начало иннервации шишковидной железы. В темноте ингибиторные нервные влияния исчезают, и активность эпифиза возрастает. Удаление верхних шейных симпатических ганглиев приводит к исчезновению ритмов активности внутриклеточных ферментов эпифиза, принимающих участие в синтезе его гормонов. Содержащие норадреналин нервные окончания через клеточные p-рецепторы повышают активность этих ферментов; это как будто противоречит данным об ингибирующем влиянии возбуждения симпатических нервов на синтез и секрецию мелатонина, однако, с одной стороны, показано, что в условиях освещения содержание серотонина в железе снижается, с другой — обнаружена роль холинергических волокон в регуляции активности оксииндол-О-метилтрансферазы (ОИОМТ) эпифиза [4, 6].
Холинергическая регуляция активности эпифиза подтверждается присутствием в этом органе ацетилхолин эстеразы. Источником холинергических волокон также служат верхние шейные ганглии [2, 3].
Эпифиз продуцирует в основном индол-N-aueтил-5-метилокситриптамин (мелатонин) [4, 6]. В отличие от своего предшественника серотонина это вещество синтезируется, по-видимому, не только в шишковидной железе, так как имеются многочисленные данные о том, что он синтезируется в небольших количествах и в сетчатке глаза [34]. Его концентрация в тканях, равно как и активность ОИОМТ, служит показателем функционального состояния эпифиза. Подобно другим О-метилтрансферазам ОИОМТ в качестве донора метильной группы использует S-аденозилметионин. Субстратами метилирования в эпифизе могут служить как серотонин, так и другие 5-оксииндолы, но N-ацетилсеротонин оказывается более (в 20 раз) предпочтительным субстратом этой реакции. Это означает, что в процессе синтеза мелатонина N-ацетилирование предшествует О-метилированию [4, 6].
Первым этапом биосинтеза мелатонина является превращение аминокислоты триптофана под воздействием триптофангидроксилазы в 5-окситриптофан. С помощью декарбоксилазы ароматических аминокислот из этого соединения образуется серотонин, часть которого ацетилируется, превращаясь в N-ацетилсеротонин. Заключительный этап синтеза мелатонина (превращение N-ацецилсеротонина под воздействием ОИОМТ), как уже отмечалось, специфичен для эпифиза [4—7, 15, 33].
Интенсивные исследования, посвященные распределению активности ОИОМТ в тканях многочисленных видов, показали ее наличие в эпифизе всех исследованных позвоночных [8].
Неацетилированный серотонин дезаминируется моноаминоксидазой эпифиза, преобразуется в 5-оксииндолуксусную кислоту и 5-окситриптофол.
Значительное количество серотонина поступает также в нервные окончания, где захватывается гранулами, препятствующими ферментативному разрушению этого моноамина.
Полагают, что синтез серотонина происходит в светлых пинеалоцитах и контролируется норадренергическими нейронами, холинергические парасимпатические волокна регулируют высвобождение серотонина из светлых клеток и тем самым его доступность для темных пинеалоцитов, в которых также имеет место норадренергическая модуляция образования и секреции мелатонина [2, 3]. Удалось установить, что синтез серотонина в эпифизе является ритмичным (концентрация серотонина в эпифизе достигает максимума днем и резко снижается ночью, в то время как содержание норадреналина в этом же органе днем низкое, а ночью увеличивается). При этом в отличие от ритма образования мелатонина, который может быть расстроен ослеплением крыс, серотониновый ритм продолжает сохраняться и у таких животных [8].
Повышение концентрации серотонина в эпифизе днем может быть объяснено тремя причинами: ускорением его синтеза, более медленным выходом из клеток, снижением скорости распада. Показано, что повышение содержания серотонина не зависит от ускорения его синтеза, так как активность триптофангидроксилазы днем не возрастает. Активность моноаминоксидазы в эпифизе также не подвергается значительным изменениям в течение суток. Следовательно, возрастание концентрации серотонина обусловлено уменьшением содержания норадреналина. Денервация приводит к нарушению суточного ритма в содержании серотонина в эпифизе: концентрация его в течение суток остается постоянной. Было также показано, что содержание серотонина, содержащегося в пинеалоцитах, не изменяется под воздействием норадреналина или промежуточных продуктов его биосинтеза, в то время как уровень серотонина, содержащегося в нервных окончаниях, уменьшается значительно [8].
Достаточно интересные взаимоотношения наблюдаются также между норадреналином и мелатонином. Так, введение в инкубационную среду с тканью эпифиза норадреналина вызывало троекратное увеличение скорости образования мелатонина из С14-триптофана. Этот опыт в какой-то мере объясняет влияние норадреналина на содержание серотонина в эпифизе. По-видимому, уменьшение содержания серотонина под действием норадреналина обусловлено ускорением превращения серотонина в мелатонин [8].
Характер обмена мелатонина, скорость его накопления и выделения из различных тканей и органов представляют особый интерес, так как эта информация важна для понимания физиологического значения этого вещества эпифиза. По-видимому, основная часть мелатонина инактивируется в печени: в этом органе содержится фермент, гидроксилирующий истинные индолы в 6-м положении [8].
Скорость исчезновения меченного мелатонина (мелатонин-ацетил 3 Н) из крови и распределение его в тканях изучали на мышах и крысах. 3 Н-мелатонин из организма мыши исчезает в несколько этапов. В первые 10 мин после инъекции — быстрое исчезновение, через 40 мин — исчезновение более медленное. По-видимому, мелатонин захватывается почти всеми тканями [8].
Имеются данные о продукции эпифизом не только индолов, но и веществ полипептидной природы, причем, по мнению ряда исследователей, именно они и являются истинными гормонами шишковидного тела; так, из него выделен обладающий антигонадотропностью пептид (или смесь пептидов) с мол. массой от 1000 до 3000. Другие авторы постулируют гормональную роль выделенного из эпифиза аргинин-вазотоцина, третьи выделили из эпифиза 2 пептидных соединения, одно из которых стимулировало, а другое ингибировало секрецию гонадотропинов культурных гипофизарных клеток [4, 6, 8].
Помимо неясности в отношении истинной природы гормона (гормонов) шишковидной железы, существуют и разногласия о путях его поступления в организм: в кровь или в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). Однако большинство данных свидетельствует о том, что, подобно другим эндокринным железам, эпифиз выделяет свои гормоны в кровь. С этой проблемой тесно связаны и вопросы о центральном или периферическом действии эпифизарных гормонов. В экспериментах на животных установлено, что эпифизарная регуляция репродуктивной функции осуществляется за счет влияния шишковидной железы на гипоталамо-гипофизарную систему, а не непосредственно на половые железы. Более того, введение мелатонина в III желудочек мозга снижало уровни лютеинизирующего (Л Г) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и повышало содержание пролактина в крови. Инфузия мелатонина в портальные сосуды гипофиза не сопровождалась изменениями секреции гонадотропного гормона. Одним из мест приложения действия мелатонина в мозге является срединное возвышение гипоталамуса, где продуцируются либерины и статины, регулирующие активность передней доли гипофиза. Однако остается неясным, меняется ли продукция этих веществ под действием самого мелатонина или они модулируют активность моноаминергических нейронов и таким образом участвуют в регуляции продукции рилизинг-факторов. Следует подчеркнуть, что центральные эффекты гормонов эпифиза не доказывают их прямой секреции в ЦСЖ, поскольку они могут попадать туда и из крови. Кроме того, имеется информация о действии мелатонина и на уровне семенников, где это вещество тормозит образование андрогенов и других периферических желез внутренней секреции (например, ослабление влияния тиреотропного гормона на синтез тироксина в щитовидной железе). Длительное введение мелатонина в кровь снижает массу семенников и уровень тестостерона в сыворотке даже у гипофизэктомированных животных. Опыты показали также, что безмелатониновый экстракт эпифиза блокирует влияние гонадотропинов на массу яичников у гипофизэктомированных крыс [4—7, 26].
Таким образом, продуцируемые этой железой биоактивные соединения оказывают по-видимому, не только центральное, но и периферическое действие.
Среди множества разнообразных эффектов этих соединений наибольшее внимание привлекает к себе их влияние на секрецию гонадотропинов гипофиза. Данные о нарушении полового созревания при опухолях эпифиза явились первыми указаниями на его эндокринную роль. Эти опухоли могут сопровождаться как ускорением, так и замедлением полового созревания, что связывают с разной природой исходящих из паренхиматозных и непаренхиматозных клеток эпифиза новообразований. Основные доказательства антигонадотропного влияния гормона шишковидной железы получены на животных (хомяках). В темноте (т. е. в условиях активации функции эпифиза) у животных наблюдаются выраженная инволюция половых органов и снижение уровня ЛГ в крови. У эпифизэктомированных особей или в условиях перевязки нервов эпифиза темнота не оказывает такого влияния; полагают, что антигонадотропные вещества эпифиза препятствуют выделению люлиберина или его действию на гипофиз. Аналогичные, хотя и менее четкие данные получены на крысах, у которых темнота несколько задерживает половое созревание, а удаление эпифиза приводит к повышению уровня ЛГ и ФСГ в крови. Особенно отчетливо антигонадотропное влияние эпифиза проявляется у животных с нарушенной функцией гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Эпифизэктомия у таких крыс восстанавливает половое развитие [4, 6]. Антигонадотропные эффекты гормонов шишковидной железы усиливаются также в условиях аносмии и голодания.
Ингибирующее действие на секрецию Л Г и ФСГ оказывают не только мелатонин, но и его производные 5-метокситриптофол и 5-окситриптофол, а также серотонин. Как уже отмечалось, способностью влиять на секрецию гонадотропина и in vitro, и in vivo обладают и недостаточно идентифицированные полипептидные продукты эпифиза, один из таких продуктов (мол. масса от 500 до 1000) оказался в 60—70 раз активнее мелатонина в отношении блокады гипертрофии оставшегося яичника у односторонне овариоэктомированных мышей. Другая фракция пептидов эпифиза, например, дает прогонадотропный эффект [4, 6, 27].
У человека роль мелатонина и серотонина в регуляции гонадотропной функции мало изучена. Имеются данные о снижении уровня мелатонина у мальчиков в период пубертата. Однако у девочек подобных изменений не найдено. Введение мелатонина детям препубертатного и пубертатного возраста не оказывает влияния на концентрацию Л Г и ФСГ. Выявлено ингибирующее воздействие мелатонина на секрецию пролактина и гормона роста у детей препубертатного возраста. В период пубертата этот эффект исчезает. В настоящее время предполагается, что в физиологических условиях мелатонин не играет единственной роли в контроле гонадотропной функции человека [9, 35, 36].
Заслуживает внимания и роль эпифиза в психической патологии. Как при депрессии, так и в ее отсутствии имеют место различные нарушения сна, питания и настроения, причиной которых являются нейроэндокринные нарушения (возможно, и эпифиза). В настоящее время в периодической литературе можно найти довольно большое количество ссылок на работы о роли мелатонина в регуляции сна и бодрствования. Так, ряд авторов утверждают, что назначение мелатонина, безусловно, уменьшает время наступления сна, увеличивает продолжительность, а также повышает его «эффективность» (при этом дозы мелатонина колеблются от малых и физиологических значений до высоких). При применении мелатонина практически во всех экспериментах не обнаружено каких-либо серьезных побочных эффектов. Данные выводы были сделаны при наблюдении как за совершенно здоровыми людьми разного возраста (от лиц молодого возраста до довольно пожилых), так и за лицами с различного рода нарушениями сна (10, 11, 17, 21,23, 24]. Как бы то ни было, в настоящее время среди исследователей нет единой точки зрения как на сами эксперименты, так и на выводы, сделанные на их основании.
Учитывая мощную антиоксидантную активность мелатонина, еще одним перспективным направлением его использования как терапевтического агента может быть его применение в онкологической практике. Возможно применение мелатонина в качестве как самостоятельного агента (в меньшей степени), способного замедлять рост некоторых злокачественных опухолей (например, рака предстательной железы) путем прямого цитостатического воздействия на раковые клетки и опосредованного (через уменьшение продукции опухолевых ростовых факторов — пролактина и инсулиноподобного фактора роста 1), так и симптоматического средства (используется мелатонин или мелатонин в сочетании с интерлейкином-2), позволяющего уменьшать выраженность побочных эффектов (тромбоцитопении, астении, стоматина, нейропатии, но не алопеции и тошноты) при применении химиотерапии у онкологических больных [19, 20, 26, 29].
Следует помнить, что мелатонин может быть использован не только как терапевтический агент, но и как диагностический инструмент. Поданным некоторых ученых, которые определяли уровень мелатонина (с помощью радиоиммунологических методов) во время сна и бодрствования у больных с депрессией, сопровождающейся психозом, ночной (с 18 до 7 ч) уровень мелатонина был у них гораздо выше, чем у лиц контрольной группы, в дневной уровень не имел каких-либо значительных различий [32]. Несмотря на то что все вышеперечисленные факты еще должны быть собраны воедино и окончательно оценены, нельзя усомниться в том, что данное направление исследований может оказаться весьма полезным с практической точки зрения.
Патология эпифиза
На долю опухолей этой железы приходится менее 1% всех внутричерепных новообразований. В японской популяции частота опухолей эпифиза достигает 4%. Различают опухоли эпифиза нескольких типов.
Герминомы — достаточно редкие образования ЦНС, хотя они являются самым частым классом опухолей эпифиза, составляя от 1/2 до 2/3 всех опухолей шишковидного тела, представлены опухолями из герминативных клеток и включают в себя «чистые» и «комбинированные» формы опухолей данного вида.
Опухоли из герминативных клеток проявляются чаще всего в детстве, пик развития гермином (более 50%; по некоторым данным до 85%) приходится на конец первой — начало второй декады жизни (10—20 лет). Наиболее часто эти опухоли располагаются по срединной линии головного мозга; опухоли эпифизарной области встречаются с большей частотой, чем опухоли супраселлярной области [16].
Частота опухолей из герминативных клеток варьирует в зависимости от нескольких факторов (половой принадлежности, географического положения и др.). Так, в Японии герминомы составляют 2,1—4,8%, а по некоторым данным, и до 15% всех опухолей ЦНС, тогда как в странах Запада — от 0,3 до 3%. Внутричерепные герминомы чаше встречаются у лиц мужского пола [16].
Герминомы, помимо пинеальной области, могут встречаться в других областях ЦНС — в области переднего гипоталамуса и дна III желудочка. Интракраниальные герминомы имеют тенденцию к злокачественному росту, инфильтрируя гипоталамус, метастазируя в позвоночник. Общим маркером для всех типов гермином является секреция эмбрионального белка — а-фетопротеина. Реже герминомы способны секретировать хорионический гонадотропин в достаточных количествах, способных стимулировать преждевременное половое развитие (ППР).
Взаимосвязь между опухолями пинеальной области и ППР отмечена давно. Имеется множество исследований, проводимых с целью выяснения возможных влияний эпифиза на регуляцию половой функции человека. Однако ППР далеко не всегда сопровождается опухолями эпифиза. Частота ППР при пинеальных опухолях (без учета их гистологической характеристики) колеблется, по данным разных авторов, от 0 до 30%. Механизм активации гонадотропной функции пытались объяснить воздействием опухолевого процесса на предлежащий гипоталамус. Наличие таких симптомов, как полифагия, ожирение, сомнамбулизм, несахарный диабет, отмечаемых рядом авторов у больных с пинеальными опухолями, указывало на вовлечение в патологический процесс гипоталамических структур. Это позволило предположить, что пинеальные опухоли вызывают ППР посредством механизма, аналогичного неспецифическим повреждениям мозга, сопровождающимся сдавлением или раздражением гипоталамуса.
Kitey, опубликовав обзор 46 случаев ППР в сочетании с опухолями эпифиза, выдвинул гуморальную гипотезу активации гонадотропной функции при пинеальных новообразованиях. Большинство приведенных примеров ППР было представлено «непаренхиматозным» типом опухолей, разрушающим нормальную пинеальную ткань. Kitey предположил, что разрушение пинеальной ткани приводит к исчезновению специфических пинеальных факторов, подавляющих в период детства гонадотропную функцию.
К сожалению, эти исследования проводили до внедрения современных гормональных и иммунологических методов, позволяющих доказывать наличие пинеальных гермином, способных секретировать хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). В настоящее время доказана взаимосвязь ППР и пинеальных гермином (хориокарцином), способных создавать чрезвычайно высокий уровень ХГЧ. При этом реальный уровень гонадотропных гормонов ЛГ и ФСГ в крови снижен. ХГЧ стимулирует секрецию тестикулярного тестостерона, однако не способен стимулировать синтез эстрогенов в яичниках. Это объясняет тот факт, что пинеальные опухоли вызывают ППР преимущественно у мальчиков. Однако в литературе имеются описания единичных случаев П П Р по сексуальному типу у девочек с ХГЧ-секретирующими опухолями. Возможное объяснение этого факта получено лишь недавно, когда была выявлена повышенная активность ароматазы — фермента, превращающего С19-стероиды в С18-стероиды (эстрогены) непосредственно в клетках герминативно-клеточных опухолей.
Опухоли эпифазарной области вызывают характерный симптомокомплекс, как правило, обусловленный вовлечением в патологический процесс 111 желудочка головного мозга. Опухолевые массы могут сдавливать сильвиев водопровод, в результате чего возникает внутренняя гидроцефалия с сильными головными болями (80—84%), рвотой, отеком сосочка зрительного нерва (65,25%), нарушением сознания. Сдавление крыши четверохолмия вызывает синдром Парино (вертикальный паралич взора вверх) в 25% случаев или паралич взора вниз в 6,25% случаев, кроме того, довольно часто встречаются гипоакузия, «шум в ушах» и другие вестибуловегетативные реакции. Также интересно, что у пациентов с опухолями эпифизарной области отмечаются симптомы несахарного диабета в 15— 16% случаев (иногда даже при отсутствии радиологических признаков вовлечения гипоталамуса). Вовлечение в патологический процесс таламуса, мозжечка или ствола мозга может вызывать нарушение походки. В редких случаях на первый план в клинической картине заболевания выступают гипоталамические симптомы: изменение терморегуляции, гиперфагия или анорексия [2, 3, 16].
На компьютерных томограммах герминомы выглядят гиперплотными, на снимках часто обнаруживаются кальцификаты. При применении рентгеноконтрастных веществ на компьютерных томограммах сигнал от гермином значительно усиливается. Магнитно-резонансная томография (МРТ) также является весьма полезной при визуализации гермином, так как способна выявлять образования, досточно небольшие по своим размерам. В настоящее время МРТ выходит на первый план в лучевой диагностике опухолей данной области и ЦНС в целом, так как обладает большей разрешительной способностью по сравнению с компьютерной томографией и тем более с ангиографией и вентрикулографией [16].
Вторые по частоте новообразования эпифиза — опухоли нервного происхождения, в основном представленные пинеаломами, происходящими из паренхимы шишковидной железы и небольшого количества глии, в различных гистологических вариантах.
Пинеобластомы и пинеоцитомы составляют 20% всех опухолей данной области. Они берут свое начало из клеток железы. Пинеобластома — низкодифференцированная злокачественная опухоль, возникающая у детей и подростков. Она неотличима по своей этиологии и патогенезу от других нейроэктодермальных опухолей ЦНС. Опухоль может содержать элементы астроцитов и нейронов. Часто имеет место распространение опухоли по системе желудочков ЦНС и субарахноидального пространства [15].
Пинеальные паренхиматозные опухоли могут ассоциироваться с задержкой пубертата. В литературе имеются описания около 30 случаев паренхиматозных опухолей эпифиза в сочетании с гипогонадизмом. Предположение о влиянии специфического фактора, ингибирующего гонадотропную секрецию, при этом остается лишь гипотетическим, так как концентрация мелатонина в ткани опухоли и в циркулирующей крови не изменяется. Частое сочетание этих опухолей с симптомами несахарного диабета позволило многим авторам считать, что гипогонадизм в этих случаях обусловлен повреждением опухолью гипоталамических структур.
Пинеоцитомы выглядят на магнитно-резонансных томограммах в основном как небольшие округлые гипоплотные образования с участками кальцификации (особенно по периферии), пинеобластомы — как достаточно большие гомогенные дольчатые образования (редко кальцифицированные), при них может наблюдаться достаточно выраженная гидроцефалия (особенно у молодых женщин). При использовании компьютерной томографии они выглядят гиперплотными, а при использовании МРТ—гипои изоплотными на Трвзвешенных изображениях [12].
Вышеперечисленные особенности визуализации не должны быть расценены как патогномоничные, но могут оказаться полезными при дифференциальной диагностике образований данной области.
МРТ с контрастированием гадолинием позволяет достаточно четко определить местоположение опухоли и ее распространение, четко визуализировать края опухоли [37], она также позволяет провести дифференциальную диагностику кистозных и солидных образований [30]. МРТ с контрастированием гадолинием играет очень важную роль при проведении (выборе «цели») стереотаксической биопсии эпифизарной области. В последнее время МРТ все чаще используют для контроля динамики проводимого лечения [37].
Третий класс опухолей представлен редкими опухолями соединительной ткани (глии).
При опухоли эпифиза прогноз неблагоприятный, продолжительность жизни больного после развития симптомов, связанных с повышением внутричерепного давления, от нескольких месяцев до нескольких лет. Во многом прогноз зависит от типа опухоли, ее локализации и взаимоотношения с окружающими тканями, а также различных методов лечения.
При наличии опухоли эпифиза проводят оперативное лечение, но поскольку оперативной доступ весьма сложен, а послеоперационная смертность высока, этот метод широкого распространения не получил. В ряде случаев ограничиваются паллиативной операцией вентрикулостомии, декомпрессионной трепанации черепа с последующей рентгенотерапией [4—6].
Эпифизарные герминомы относятся к опухолям, обладающим высокой радиочувствительностью. В связи с этим в настоящее время лучевая терапия является методом выбора при лечении данных новообразований.
Достаточно редкой патологией являются кавернозные гемангиомы данной области (на сегодняшний день документально зафиксировано только 8 случаев). Клинически и радиологически их часто принимают за другие опухоли эпифиза (особенно опухоли из герминативных клеток). Это еще раз подчеркивает важность биопсии внутричерепных опухолей, так как при ее отсутствии часто проводится неоправданная лучевая терапия, которая не приводит к положительным результатам, потому что кавернозные гемангиомы являются радиорезистентными опухолями.
Среди разнообразной патологии обращает на себя внимание гипертрофия шишковидной железы. Она характеризуется резистентностью организма к инсулину, ранним появлением зубов и их мальформацией, сухой кожей, толстыми ногтями, гирсутизмом, увеличением размеров наружных половых органов (их размер к 3—4 годам может достигать размера взрослого). Резистентность к инсулину протекает достаточно тяжело, может возникнуть кетоацидоз, несмотря на высокий уровень гормона в крови [22].
Коллоидные кисты (цисты), как правило, возникают из компонентов передней порции III желудочка, а возможно, даже из самой эпендимы. Кисты часто инкапсулированы (слой соединительной ткани + слой эпителия) и наполнены содержимым из гл и ко протеида. Симптомы обычно появляются во взрослом возрасте и могут быть разнообразны (от головной боли до глубокой потери сознания). Имеет место гидроцефалия из-за закрытия отверстия Монро [15].
Кисты данной области могут быть обнаружены с помощью МРТ уже тогда, когда они достигают размера 2x2x2 мм. Интенсивность МРТ-сигнала может варьировать от низкой на Т|-взвешенных изображениях до высокой на Т2-взвешенных изображениях. По сравнению с ЦСЖ кисты могут выглядеть на магнитно-резонансных томограммах изоили гиперплотными. Кальцинаты данной области на томограммах выглядят изоплотными (при небольших размерах) и гиперплотными (при значительных размерах). Тщательный анализ изображений позволяет выявить кисты средних и значительных размеров и провести их дифференциальную диагностику с кальцинатами. К сожалению, из-за неспецифичной MPT-картины не всегда возможно провести дифференциальную диагностику кист и опухолей [14]. Значительную трудность представляет собой выявление кист и кальцинатов малых размеров, так как если их и удается выявить, то провести дифференциальную диагностику между ними, как правило, не представляется возможным [12].
В заключение хочется сказать, что данный обзор представляет собой лишь небольшую часть той информации об эпифизе, которая встречается в современной периодической и другой литературе.
Все эти данные, к сожалению, настолько разрознены и порой противоречивы, что на сегодняшний день невозможно собрать их воедино в виде одной полной, а главное, достоверной концепции, удовлетворяющей всех исследователей. В данном обзоре авторы постарались систематизировать лишь наиболее обоснованные и доказанные факты, а также перспективы возможного развития знаний об эпифизе в области физиологии, патологии, диагностики и лечения.
Эпифиз: современные данные о физиологии и патологии
Полный текст:
Аннотация
На сегодняшний день эпифиз является одной из самых «титулованных» желез внутренней секреции, но интерес к нему не убавился, а продолжает возрастать. Организован и работает «Мелатониновый клуб», издаются «Jounal of Pineal Research», «Advances in Pineal Research», «European Pineal Society News». Бурное развитие хронобиологии привело к устранению ведущей роли эпифиза и его гормона мелатонина в реализации циркадных, сезонных и годовых ритмов самых разных функциональных систем организма [1]. Несмотря на это, количество современной литературы на русском языке, посвященной не каким-то отдельным вопросам, а эпифизу и его патологии в целом, весьма ограничено.
Ключевые слова
Для цитирования:
Семичева T.В., Гарибашвили А.Ю. Эпифиз: современные данные о физиологии и патологии. Проблемы Эндокринологии. 2000;46(4):38-44. https://doi.org/10.14341/probl11864
For citation:
Semicheva T.V., Garibashvili A.Yu. Epiphysis: current data on physiology and pathology. Problems of Endocrinology. 2000;46(4):38-44. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11864
История открытия эпифиза
Эпифиз как морфологическая структура известен уже более 2000 лет, еще древнеиндийские философы считали его органом ясновидения и органом размышлений о перевоплощении душ [8J.
В истории эндокринологии эпифиз является первым органом, описанным и изученным как эндокринная железа. Термин «эпифиз» является синонимом термина «шишковидная железа», введенного в обиход Галеном и происходящим от словосочетания «glandula pinealis» (pinea — итальянская сосна). Своим внешним видом эпифиз напоминает сосновую шишку [7]. Основываясь на том наблюдении, что эпифиз расположен вблизи от большой внутримозговой вены, Гален предположил, что он является регулятором лимфатических желез.
Эпифиз был удостоен чести попасть в древние философские трактаты, в книгу Р. Декарта «Трактат о человеке», изданную в 1664 г. В ней было дано схематичное изображение шишковидной железы и высказана мысль о том, что железа является вместилищем души и местом соединения восприятия органов чувств в головном мозге человека [7].
Первая научная работа об эпифизе принадлежит русскому ученому В. Юрскому, написавшему в 1695 г. диссертацию «De Glandula Pinealis». Автор подверг критике мистические представления Декарта, говоря буквально следующее: «. рушатся иллюзорные взгляды, приписывавшие шишковидной железе локализацию разума и выделение животного духа, управляющего чувствами и движениями нашего тела». Диссертацию В. Юрского заново «открыл» для читателя проф. А. М. Хелимский, который перевел ее на русский язык в 1959 г. [7].
В XVII—XVIII веках было выполнено подробное патологоанатомическое и гистологическое описание железы, а сравнительное исследование железы проведено Лейдигом в 1872 г. Первые физиологические исследования эпифиза принадлежат Пиону (1900 г.), установившему, что экстракт из эпифиза в малых дозах ускоряет, а в больших — усиливает и замедляет деятельность сердца [7].
В первые 2—3 десятилетия нашего века постепенно накапливались данные, свидетельствующие о том, что эпифиз все-таки является эндокринным органом. В частности, в работах Отта и Скотта была показана взаимосвязь между эпифизом и развитием желтого тела. Фоа обнаружил у петушков ускорение признаков полового развития после эпифизэктомии. Однако А. А. Богомолец в своей книге «Кризис эндокринологии» (1927 г.) категорически отверг значение эпифиза в качестве железы внутренней секреции. При этом он писал: «. она (пинеальная железа) лишена всякого физиологического значения и представляет рудимент, пестротой своего морфологического состава уже в норме являющийся тератоидным образованием» [7].
В начале и середине XX века большой вклад в изучение эпифиза был внесен отечественными учеными; так, в 1941 г. Б. П. Кучеренко впервые опубликовал морфологическое описание ткани эпифиза в гипофункциональном состоянии, а А. М. Хелимский в 1953 г. опубликовал работу о возрастной инволюции эпифиза. И лишь с открытием Ларнером в 1959 г. в эпифизе мелатонина пинеальной железе был возвращен статус эндокринного органа, что снова пробудило к ней живой интерес |7, 8].
Начало 1960-х годов отмечено новым этапом изучения морфологии, биохимии и физиологии эпифиза. В эти годы формируются взгляды на эпифиз как на эндокринный орган, принимающий участие в регуляции широкого спектра вегетативных функций организма. Эпифиз из малоинтересного объекта превращается в орган, интенсивно исследуемый эндокринологами, морфологами и биохимиками [8].
Анатомия и физиология эпифиза
Шишковидная железа (эпифиз) представляет собой вырост крыши III желудочка мозга. Она покрыта соединительнотканной капсулой, от которой внутрь отходят тяжи, разделяющие орган на доли. Дольки паренхимы содержат пинеалоциты и глиальные клетки. Среди пинеалоцитов различают более крупные клетки — светлые пинеалоциты и меньшие по размеру — темные. Особенностью сосудов эпифиза, по-видимому, является отсутствие тесных контактов между эндотелиальными клетками, в силу чего гематоэнцефалический барьер в этом органе оказывается несостоятельным. Главное отличие эпифиза млекопитающих от соответствующих органов более низких животных состоит в отсутствии в нем чувствительных фоторецепторных клеток. Большинство нервов эпифиза представлено волокнами клеток верхних шейных симпатических ганглиев. Нервные окончания образуют сети вокруг пинеалоцитов, отростки последних контактируют с кровеносными сосудами, содержат секреторные гранулы. Эпифиз особенно заметен в молодом возрасте, размер железы увеличивается примерно до 2 лет и остается более или менее постоянным до 18—20 лет, позднее в нем откладываются соли кальция и магния. Масса шишковидной железы у взрослого человека составляет примерно 120 мг. Половых различий в размере эпифиза до настоящего времени не обнаружено [4—7, 15, 33].
Типичными признаками ультраструктуры пинеалоцитов эпифиза млекопитающих являются развитый аппарат Гольджи, выраженный шероховатый эндоплазматический ретикулум, большое количество секреторных гранул. Эти признаки полностью противоречат мнению об эпифизе как о рудиментарном органе и указывают на его способность к активной секреции. У эпифиза имеются и другие морфологические атрибуты, позволяющие отнести его к системе железистых органов: большая скорость кровотока, высокая доля паренхиматозных клеток по отношению к соединительнотканным элементам [5, 7, 8, 15, 33].
Классически в функции эпифиза входит регуляция эндокринных и неэндокринных процессов (например, сезонной изменчивости, синхронизации биоритмов, контроль за циклами сна и бодрствования). В последнее время интерес к эпифизу снова возрос, так как было обнаружено, что мелатонин является самым сильным известным до данного времени антиоксидантом. Мелатонин является мощным «поглотителем» свободных радикалов, в частности, он взаимодействует с самым токсичным и разрушительным из них — гидроксилом (ОН) [25, 28].
Активность эпифиза зависит от периодичности освещения (свет является главным регуляторным фактором деятельности эпифиза). На свету синтетические и секреторные процессы в нем ингибируются, а в темноте — усиливаются. Световые импульсы воспринимаются сетчаткой, а затем (по оптическому тракту) поступают в центр регуляции симпатической активности головного и спинного мозга по ретиноталамическому «пути» и далее — в верхние шейные симпатические ганглии, дающие начало иннервации шишковидной железы. В темноте ингибиторные нервные влияния исчезают, и активность эпифиза возрастает. Удаление верхних шейных симпатических ганглиев приводит к исчезновению ритмов активности внутриклеточных ферментов эпифиза, принимающих участие в синтезе его гормонов. Содержащие норадреналин нервные окончания через клеточные p-рецепторы повышают активность этих ферментов; это как будто противоречит данным об ингибирующем влиянии возбуждения симпатических нервов на синтез и секрецию мелатонина, однако, с одной стороны, показано, что в условиях освещения содержание серотонина в железе снижается, с другой — обнаружена роль холинергических волокон в регуляции активности оксииндол-О-метилтрансферазы (ОИОМТ) эпифиза [4, 6].
Холинергическая регуляция активности эпифиза подтверждается присутствием в этом органе ацетилхолин эстеразы. Источником холинергических волокон также служат верхние шейные ганглии [2, 3].
Эпифиз продуцирует в основном индол-N-aueтил-5-метилокситриптамин (мелатонин) [4, 6]. В отличие от своего предшественника серотонина это вещество синтезируется, по-видимому, не только в шишковидной железе, так как имеются многочисленные данные о том, что он синтезируется в небольших количествах и в сетчатке глаза [34]. Его концентрация в тканях, равно как и активность ОИОМТ, служит показателем функционального состояния эпифиза. Подобно другим О-метилтрансферазам ОИОМТ в качестве донора метильной группы использует S-аденозилметионин. Субстратами метилирования в эпифизе могут служить как серотонин, так и другие 5-оксииндолы, но N-ацетилсеротонин оказывается более (в 20 раз) предпочтительным субстратом этой реакции. Это означает, что в процессе синтеза мелатонина N-ацетилирование предшествует О-метилированию [4, 6].
Первым этапом биосинтеза мелатонина является превращение аминокислоты триптофана под воздействием триптофангидроксилазы в 5-окситриптофан. С помощью декарбоксилазы ароматических аминокислот из этого соединения образуется серотонин, часть которого ацетилируется, превращаясь в N-ацетилсеротонин. Заключительный этап синтеза мелатонина (превращение N-ацецилсеротонина под воздействием ОИОМТ), как уже отмечалось, специфичен для эпифиза [4—7, 15, 33].
Интенсивные исследования, посвященные распределению активности ОИОМТ в тканях многочисленных видов, показали ее наличие в эпифизе всех исследованных позвоночных [8].
Неацетилированный серотонин дезаминируется моноаминоксидазой эпифиза, преобразуется в 5-оксииндолуксусную кислоту и 5-окситриптофол.
Значительное количество серотонина поступает также в нервные окончания, где захватывается гранулами, препятствующими ферментативному разрушению этого моноамина.
Полагают, что синтез серотонина происходит в светлых пинеалоцитах и контролируется норадренергическими нейронами, холинергические парасимпатические волокна регулируют высвобождение серотонина из светлых клеток и тем самым его доступность для темных пинеалоцитов, в которых также имеет место норадренергическая модуляция образования и секреции мелатонина [2, 3]. Удалось установить, что синтез серотонина в эпифизе является ритмичным (концентрация серотонина в эпифизе достигает максимума днем и резко снижается ночью, в то время как содержание норадреналина в этом же органе днем низкое, а ночью увеличивается). При этом в отличие от ритма образования мелатонина, который может быть расстроен ослеплением крыс, серотониновый ритм продолжает сохраняться и у таких животных [8].
Повышение концентрации серотонина в эпифизе днем может быть объяснено тремя причинами: ускорением его синтеза, более медленным выходом из клеток, снижением скорости распада. Показано, что повышение содержания серотонина не зависит от ускорения его синтеза, так как активность триптофангидроксилазы днем не возрастает. Активность моноаминоксидазы в эпифизе также не подвергается значительным изменениям в течение суток. Следовательно, возрастание концентрации серотонина обусловлено уменьшением содержания норадреналина. Денервация приводит к нарушению суточного ритма в содержании серотонина в эпифизе: концентрация его в течение суток остается постоянной. Было также показано, что содержание серотонина, содержащегося в пинеалоцитах, не изменяется под воздействием норадреналина или промежуточных продуктов его биосинтеза, в то время как уровень серотонина, содержащегося в нервных окончаниях, уменьшается значительно [8].
Достаточно интересные взаимоотношения наблюдаются также между норадреналином и мелатонином. Так, введение в инкубационную среду с тканью эпифиза норадреналина вызывало троекратное увеличение скорости образования мелатонина из С14-триптофана. Этот опыт в какой-то мере объясняет влияние норадреналина на содержание серотонина в эпифизе. По-видимому, уменьшение содержания серотонина под действием норадреналина обусловлено ускорением превращения серотонина в мелатонин [8].
Характер обмена мелатонина, скорость его накопления и выделения из различных тканей и органов представляют особый интерес, так как эта информация важна для понимания физиологического значения этого вещества эпифиза. По-видимому, основная часть мелатонина инактивируется в печени: в этом органе содержится фермент, гидроксилирующий истинные индолы в 6-м положении [8].
Скорость исчезновения меченного мелатонина (мелатонин-ацетил 3 Н) из крови и распределение его в тканях изучали на мышах и крысах. 3 Н-мелатонин из организма мыши исчезает в несколько этапов. В первые 10 мин после инъекции — быстрое исчезновение, через 40 мин — исчезновение более медленное. По-видимому, мелатонин захватывается почти всеми тканями [8].
Имеются данные о продукции эпифизом не только индолов, но и веществ полипептидной природы, причем, по мнению ряда исследователей, именно они и являются истинными гормонами шишковидного тела; так, из него выделен обладающий антигонадотропностью пептид (или смесь пептидов) с мол. массой от 1000 до 3000. Другие авторы постулируют гормональную роль выделенного из эпифиза аргинин-вазотоцина, третьи выделили из эпифиза 2 пептидных соединения, одно из которых стимулировало, а другое ингибировало секрецию гонадотропинов культурных гипофизарных клеток [4, 6, 8].
Помимо неясности в отношении истинной природы гормона (гормонов) шишковидной железы, существуют и разногласия о путях его поступления в организм: в кровь или в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). Однако большинство данных свидетельствует о том, что, подобно другим эндокринным железам, эпифиз выделяет свои гормоны в кровь. С этой проблемой тесно связаны и вопросы о центральном или периферическом действии эпифизарных гормонов. В экспериментах на животных установлено, что эпифизарная регуляция репродуктивной функции осуществляется за счет влияния шишковидной железы на гипоталамо-гипофизарную систему, а не непосредственно на половые железы. Более того, введение мелатонина в III желудочек мозга снижало уровни лютеинизирующего (Л Г) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и повышало содержание пролактина в крови. Инфузия мелатонина в портальные сосуды гипофиза не сопровождалась изменениями секреции гонадотропного гормона. Одним из мест приложения действия мелатонина в мозге является срединное возвышение гипоталамуса, где продуцируются либерины и статины, регулирующие активность передней доли гипофиза. Однако остается неясным, меняется ли продукция этих веществ под действием самого мелатонина или они модулируют активность моноаминергических нейронов и таким образом участвуют в регуляции продукции рилизинг-факторов. Следует подчеркнуть, что центральные эффекты гормонов эпифиза не доказывают их прямой секреции в ЦСЖ, поскольку они могут попадать туда и из крови. Кроме того, имеется информация о действии мелатонина и на уровне семенников, где это вещество тормозит образование андрогенов и других периферических желез внутренней секреции (например, ослабление влияния тиреотропного гормона на синтез тироксина в щитовидной железе). Длительное введение мелатонина в кровь снижает массу семенников и уровень тестостерона в сыворотке даже у гипофизэктомированных животных. Опыты показали также, что безмелатониновый экстракт эпифиза блокирует влияние гонадотропинов на массу яичников у гипофизэктомированных крыс [4—7, 26].
Таким образом, продуцируемые этой железой биоактивные соединения оказывают по-видимому, не только центральное, но и периферическое действие.
Среди множества разнообразных эффектов этих соединений наибольшее внимание привлекает к себе их влияние на секрецию гонадотропинов гипофиза. Данные о нарушении полового созревания при опухолях эпифиза явились первыми указаниями на его эндокринную роль. Эти опухоли могут сопровождаться как ускорением, так и замедлением полового созревания, что связывают с разной природой исходящих из паренхиматозных и непаренхиматозных клеток эпифиза новообразований. Основные доказательства антигонадотропного влияния гормона шишковидной железы получены на животных (хомяках). В темноте (т. е. в условиях активации функции эпифиза) у животных наблюдаются выраженная инволюция половых органов и снижение уровня ЛГ в крови. У эпифизэктомированных особей или в условиях перевязки нервов эпифиза темнота не оказывает такого влияния; полагают, что антигонадотропные вещества эпифиза препятствуют выделению люлиберина или его действию на гипофиз. Аналогичные, хотя и менее четкие данные получены на крысах, у которых темнота несколько задерживает половое созревание, а удаление эпифиза приводит к повышению уровня ЛГ и ФСГ в крови. Особенно отчетливо антигонадотропное влияние эпифиза проявляется у животных с нарушенной функцией гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Эпифизэктомия у таких крыс восстанавливает половое развитие [4, 6]. Антигонадотропные эффекты гормонов шишковидной железы усиливаются также в условиях аносмии и голодания.
Ингибирующее действие на секрецию Л Г и ФСГ оказывают не только мелатонин, но и его производные 5-метокситриптофол и 5-окситриптофол, а также серотонин. Как уже отмечалось, способностью влиять на секрецию гонадотропина и in vitro, и in vivo обладают и недостаточно идентифицированные полипептидные продукты эпифиза, один из таких продуктов (мол. масса от 500 до 1000) оказался в 60—70 раз активнее мелатонина в отношении блокады гипертрофии оставшегося яичника у односторонне овариоэктомированных мышей. Другая фракция пептидов эпифиза, например, дает прогонадотропный эффект [4, 6, 27].
У человека роль мелатонина и серотонина в регуляции гонадотропной функции мало изучена. Имеются данные о снижении уровня мелатонина у мальчиков в период пубертата. Однако у девочек подобных изменений не найдено. Введение мелатонина детям препубертатного и пубертатного возраста не оказывает влияния на концентрацию Л Г и ФСГ. Выявлено ингибирующее воздействие мелатонина на секрецию пролактина и гормона роста у детей препубертатного возраста. В период пубертата этот эффект исчезает. В настоящее время предполагается, что в физиологических условиях мелатонин не играет единственной роли в контроле гонадотропной функции человека [9, 35, 36].
Заслуживает внимания и роль эпифиза в психической патологии. Как при депрессии, так и в ее отсутствии имеют место различные нарушения сна, питания и настроения, причиной которых являются нейроэндокринные нарушения (возможно, и эпифиза). В настоящее время в периодической литературе можно найти довольно большое количество ссылок на работы о роли мелатонина в регуляции сна и бодрствования. Так, ряд авторов утверждают, что назначение мелатонина, безусловно, уменьшает время наступления сна, увеличивает продолжительность, а также повышает его «эффективность» (при этом дозы мелатонина колеблются от малых и физиологических значений до высоких). При применении мелатонина практически во всех экспериментах не обнаружено каких-либо серьезных побочных эффектов. Данные выводы были сделаны при наблюдении как за совершенно здоровыми людьми разного возраста (от лиц молодого возраста до довольно пожилых), так и за лицами с различного рода нарушениями сна (10, 11, 17, 21,23, 24]. Как бы то ни было, в настоящее время среди исследователей нет единой точки зрения как на сами эксперименты, так и на выводы, сделанные на их основании.
Учитывая мощную антиоксидантную активность мелатонина, еще одним перспективным направлением его использования как терапевтического агента может быть его применение в онкологической практике. Возможно применение мелатонина в качестве как самостоятельного агента (в меньшей степени), способного замедлять рост некоторых злокачественных опухолей (например, рака предстательной железы) путем прямого цитостатического воздействия на раковые клетки и опосредованного (через уменьшение продукции опухолевых ростовых факторов — пролактина и инсулиноподобного фактора роста 1), так и симптоматического средства (используется мелатонин или мелатонин в сочетании с интерлейкином-2), позволяющего уменьшать выраженность побочных эффектов (тромбоцитопении, астении, стоматина, нейропатии, но не алопеции и тошноты) при применении химиотерапии у онкологических больных [19, 20, 26, 29].
Следует помнить, что мелатонин может быть использован не только как терапевтический агент, но и как диагностический инструмент. Поданным некоторых ученых, которые определяли уровень мелатонина (с помощью радиоиммунологических методов) во время сна и бодрствования у больных с депрессией, сопровождающейся психозом, ночной (с 18 до 7 ч) уровень мелатонина был у них гораздо выше, чем у лиц контрольной группы, в дневной уровень не имел каких-либо значительных различий [32]. Несмотря на то что все вышеперечисленные факты еще должны быть собраны воедино и окончательно оценены, нельзя усомниться в том, что данное направление исследований может оказаться весьма полезным с практической точки зрения.
Патология эпифиза
На долю опухолей этой железы приходится менее 1% всех внутричерепных новообразований. В японской популяции частота опухолей эпифиза достигает 4%. Различают опухоли эпифиза нескольких типов.
Герминомы — достаточно редкие образования ЦНС, хотя они являются самым частым классом опухолей эпифиза, составляя от 1/2 до 2/3 всех опухолей шишковидного тела, представлены опухолями из герминативных клеток и включают в себя «чистые» и «комбинированные» формы опухолей данного вида.
Опухоли из герминативных клеток проявляются чаще всего в детстве, пик развития гермином (более 50%; по некоторым данным до 85%) приходится на конец первой — начало второй декады жизни (10—20 лет). Наиболее часто эти опухоли располагаются по срединной линии головного мозга; опухоли эпифизарной области встречаются с большей частотой, чем опухоли супраселлярной области [16].
Частота опухолей из герминативных клеток варьирует в зависимости от нескольких факторов (половой принадлежности, географического положения и др.). Так, в Японии герминомы составляют 2,1—4,8%, а по некоторым данным, и до 15% всех опухолей ЦНС, тогда как в странах Запада — от 0,3 до 3%. Внутричерепные герминомы чаше встречаются у лиц мужского пола [16].
Герминомы, помимо пинеальной области, могут встречаться в других областях ЦНС — в области переднего гипоталамуса и дна III желудочка. Интракраниальные герминомы имеют тенденцию к злокачественному росту, инфильтрируя гипоталамус, метастазируя в позвоночник. Общим маркером для всех типов гермином является секреция эмбрионального белка — а-фетопротеина. Реже герминомы способны секретировать хорионический гонадотропин в достаточных количествах, способных стимулировать преждевременное половое развитие (ППР).
Взаимосвязь между опухолями пинеальной области и ППР отмечена давно. Имеется множество исследований, проводимых с целью выяснения возможных влияний эпифиза на регуляцию половой функции человека. Однако ППР далеко не всегда сопровождается опухолями эпифиза. Частота ППР при пинеальных опухолях (без учета их гистологической характеристики) колеблется, по данным разных авторов, от 0 до 30%. Механизм активации гонадотропной функции пытались объяснить воздействием опухолевого процесса на предлежащий гипоталамус. Наличие таких симптомов, как полифагия, ожирение, сомнамбулизм, несахарный диабет, отмечаемых рядом авторов у больных с пинеальными опухолями, указывало на вовлечение в патологический процесс гипоталамических структур. Это позволило предположить, что пинеальные опухоли вызывают ППР посредством механизма, аналогичного неспецифическим повреждениям мозга, сопровождающимся сдавлением или раздражением гипоталамуса.
Kitey, опубликовав обзор 46 случаев ППР в сочетании с опухолями эпифиза, выдвинул гуморальную гипотезу активации гонадотропной функции при пинеальных новообразованиях. Большинство приведенных примеров ППР было представлено «непаренхиматозным» типом опухолей, разрушающим нормальную пинеальную ткань. Kitey предположил, что разрушение пинеальной ткани приводит к исчезновению специфических пинеальных факторов, подавляющих в период детства гонадотропную функцию.
К сожалению, эти исследования проводили до внедрения современных гормональных и иммунологических методов, позволяющих доказывать наличие пинеальных гермином, способных секретировать хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). В настоящее время доказана взаимосвязь ППР и пинеальных гермином (хориокарцином), способных создавать чрезвычайно высокий уровень ХГЧ. При этом реальный уровень гонадотропных гормонов ЛГ и ФСГ в крови снижен. ХГЧ стимулирует секрецию тестикулярного тестостерона, однако не способен стимулировать синтез эстрогенов в яичниках. Это объясняет тот факт, что пинеальные опухоли вызывают ППР преимущественно у мальчиков. Однако в литературе имеются описания единичных случаев П П Р по сексуальному типу у девочек с ХГЧ-секретирующими опухолями. Возможное объяснение этого факта получено лишь недавно, когда была выявлена повышенная активность ароматазы — фермента, превращающего С19-стероиды в С18-стероиды (эстрогены) непосредственно в клетках герминативно-клеточных опухолей.
Опухоли эпифазарной области вызывают характерный симптомокомплекс, как правило, обусловленный вовлечением в патологический процесс 111 желудочка головного мозга. Опухолевые массы могут сдавливать сильвиев водопровод, в результате чего возникает внутренняя гидроцефалия с сильными головными болями (80—84%), рвотой, отеком сосочка зрительного нерва (65,25%), нарушением сознания. Сдавление крыши четверохолмия вызывает синдром Парино (вертикальный паралич взора вверх) в 25% случаев или паралич взора вниз в 6,25% случаев, кроме того, довольно часто встречаются гипоакузия, «шум в ушах» и другие вестибуловегетативные реакции. Также интересно, что у пациентов с опухолями эпифизарной области отмечаются симптомы несахарного диабета в 15— 16% случаев (иногда даже при отсутствии радиологических признаков вовлечения гипоталамуса). Вовлечение в патологический процесс таламуса, мозжечка или ствола мозга может вызывать нарушение походки. В редких случаях на первый план в клинической картине заболевания выступают гипоталамические симптомы: изменение терморегуляции, гиперфагия или анорексия [2, 3, 16].
На компьютерных томограммах герминомы выглядят гиперплотными, на снимках часто обнаруживаются кальцификаты. При применении рентгеноконтрастных веществ на компьютерных томограммах сигнал от гермином значительно усиливается. Магнитно-резонансная томография (МРТ) также является весьма полезной при визуализации гермином, так как способна выявлять образования, досточно небольшие по своим размерам. В настоящее время МРТ выходит на первый план в лучевой диагностике опухолей данной области и ЦНС в целом, так как обладает большей разрешительной способностью по сравнению с компьютерной томографией и тем более с ангиографией и вентрикулографией [16].
Вторые по частоте новообразования эпифиза — опухоли нервного происхождения, в основном представленные пинеаломами, происходящими из паренхимы шишковидной железы и небольшого количества глии, в различных гистологических вариантах.
Пинеобластомы и пинеоцитомы составляют 20% всех опухолей данной области. Они берут свое начало из клеток железы. Пинеобластома — низкодифференцированная злокачественная опухоль, возникающая у детей и подростков. Она неотличима по своей этиологии и патогенезу от других нейроэктодермальных опухолей ЦНС. Опухоль может содержать элементы астроцитов и нейронов. Часто имеет место распространение опухоли по системе желудочков ЦНС и субарахноидального пространства [15].
Пинеальные паренхиматозные опухоли могут ассоциироваться с задержкой пубертата. В литературе имеются описания около 30 случаев паренхиматозных опухолей эпифиза в сочетании с гипогонадизмом. Предположение о влиянии специфического фактора, ингибирующего гонадотропную секрецию, при этом остается лишь гипотетическим, так как концентрация мелатонина в ткани опухоли и в циркулирующей крови не изменяется. Частое сочетание этих опухолей с симптомами несахарного диабета позволило многим авторам считать, что гипогонадизм в этих случаях обусловлен повреждением опухолью гипоталамических структур.
Пинеоцитомы выглядят на магнитно-резонансных томограммах в основном как небольшие округлые гипоплотные образования с участками кальцификации (особенно по периферии), пинеобластомы — как достаточно большие гомогенные дольчатые образования (редко кальцифицированные), при них может наблюдаться достаточно выраженная гидроцефалия (особенно у молодых женщин). При использовании компьютерной томографии они выглядят гиперплотными, а при использовании МРТ—гипои изоплотными на Трвзвешенных изображениях [12].
Вышеперечисленные особенности визуализации не должны быть расценены как патогномоничные, но могут оказаться полезными при дифференциальной диагностике образований данной области.
МРТ с контрастированием гадолинием позволяет достаточно четко определить местоположение опухоли и ее распространение, четко визуализировать края опухоли [37], она также позволяет провести дифференциальную диагностику кистозных и солидных образований [30]. МРТ с контрастированием гадолинием играет очень важную роль при проведении (выборе «цели») стереотаксической биопсии эпифизарной области. В последнее время МРТ все чаще используют для контроля динамики проводимого лечения [37].
Третий класс опухолей представлен редкими опухолями соединительной ткани (глии).
При опухоли эпифиза прогноз неблагоприятный, продолжительность жизни больного после развития симптомов, связанных с повышением внутричерепного давления, от нескольких месяцев до нескольких лет. Во многом прогноз зависит от типа опухоли, ее локализации и взаимоотношения с окружающими тканями, а также различных методов лечения.
При наличии опухоли эпифиза проводят оперативное лечение, но поскольку оперативной доступ весьма сложен, а послеоперационная смертность высока, этот метод широкого распространения не получил. В ряде случаев ограничиваются паллиативной операцией вентрикулостомии, декомпрессионной трепанации черепа с последующей рентгенотерапией [4—6].
Эпифизарные герминомы относятся к опухолям, обладающим высокой радиочувствительностью. В связи с этим в настоящее время лучевая терапия является методом выбора при лечении данных новообразований.
Достаточно редкой патологией являются кавернозные гемангиомы данной области (на сегодняшний день документально зафиксировано только 8 случаев). Клинически и радиологически их часто принимают за другие опухоли эпифиза (особенно опухоли из герминативных клеток). Это еще раз подчеркивает важность биопсии внутричерепных опухолей, так как при ее отсутствии часто проводится неоправданная лучевая терапия, которая не приводит к положительным результатам, потому что кавернозные гемангиомы являются радиорезистентными опухолями.
Среди разнообразной патологии обращает на себя внимание гипертрофия шишковидной железы. Она характеризуется резистентностью организма к инсулину, ранним появлением зубов и их мальформацией, сухой кожей, толстыми ногтями, гирсутизмом, увеличением размеров наружных половых органов (их размер к 3—4 годам может достигать размера взрослого). Резистентность к инсулину протекает достаточно тяжело, может возникнуть кетоацидоз, несмотря на высокий уровень гормона в крови [22].
Коллоидные кисты (цисты), как правило, возникают из компонентов передней порции III желудочка, а возможно, даже из самой эпендимы. Кисты часто инкапсулированы (слой соединительной ткани + слой эпителия) и наполнены содержимым из гл и ко протеида. Симптомы обычно появляются во взрослом возрасте и могут быть разнообразны (от головной боли до глубокой потери сознания). Имеет место гидроцефалия из-за закрытия отверстия Монро [15].
Кисты данной области могут быть обнаружены с помощью МРТ уже тогда, когда они достигают размера 2x2x2 мм. Интенсивность МРТ-сигнала может варьировать от низкой на Т|-взвешенных изображениях до высокой на Т2-взвешенных изображениях. По сравнению с ЦСЖ кисты могут выглядеть на магнитно-резонансных томограммах изоили гиперплотными. Кальцинаты данной области на томограммах выглядят изоплотными (при небольших размерах) и гиперплотными (при значительных размерах). Тщательный анализ изображений позволяет выявить кисты средних и значительных размеров и провести их дифференциальную диагностику с кальцинатами. К сожалению, из-за неспецифичной MPT-картины не всегда возможно провести дифференциальную диагностику кист и опухолей [14]. Значительную трудность представляет собой выявление кист и кальцинатов малых размеров, так как если их и удается выявить, то провести дифференциальную диагностику между ними, как правило, не представляется возможным [12].
В заключение хочется сказать, что данный обзор представляет собой лишь небольшую часть той информации об эпифизе, которая встречается в современной периодической и другой литературе.
Все эти данные, к сожалению, настолько разрознены и порой противоречивы, что на сегодняшний день невозможно собрать их воедино в виде одной полной, а главное, достоверной концепции, удовлетворяющей всех исследователей. В данном обзоре авторы постарались систематизировать лишь наиболее обоснованные и доказанные факты, а также перспективы возможного развития знаний об эпифизе в области физиологии, патологии, диагностики и лечения.
