иммунитет кожи обеспечивается за счет
Иммунитет кожи: что это такое, от чего он зависит и как его поддерживать
Во время пандемии иммунитету стало уделяться в разы больше внимания, а с наступлением холодов мы уже привыкли запасаться витаминами и включать в рацион иммуностимулирующие продукты. Но существует и другой иммунитет — кожи, и ему тоже нужна поддержка. Что такое иммунитет кожи и как о нем позаботиться, разбираемся вместе с к.м.н., врачом-косметологом, дерматовенерологом клиники Remedy Lab Еленой Клюзко.
Что такое иммунитет кожи и за что он отвечает?
Кожа — крупнейший орган человека массой около 3 кг, который выполняет ряд очень важных функций. Она действует как физический барьер для внешней среды и защищает организм от различных физических и химических факторов: ультрафиолетовое излучение, проникновение микробов и паразитов, потеря воды, попадание внутрь организма различных химических агентов. Один из факторов защиты — иммунная функция кожи. В ней присутствуют защитные клетки — иммуноциты, такие как кератиноциты, лимфоциты, клетки Лангерганса, тучные клетки. Они обеспечивают первые механизмы защиты против многочисленных инфекционных агентов путем захвата и последующей активации иммунологических реакций. Поэтому кожа считается органом иммунной системы, которая отвечает как за врожденный, так и за приобретенный иммунитет.
Что может негативно повлиять на иммунитет кожи?
Важным фактором иммунитета является нормальная микрофлора кожи — микробиом кожи, или совокупность микроорганизмов, которые живут на ее поверхности. Микробиом — уникальная изменяющаяся экосистема. Он разнообразен, индивидуален и зависит от множества факторов: pH, влажности, температуры, количества и качества кожного сала, оксидативного стресса, инфекций, ухода за кожей.
Иммунная система кожи, в свою очередь, является частью общего иммунитета организма. Поэтому кожные иммунологические процессы могут быть подавлены многочисленными внутренними и внешними факторами. К ним относятся: условия окружающей среды (УФ-излучение и загрязнение воздуха поллютантами, вредными химическими веществами), вредные привычки (курение, алкоголь, неправильное питание с избытком сахаров и фаст-фуда), стресс и усталость, особенно хронические, различные заболевания (нарушение работы желудочно-кишечного тракта, ожирение и дисбактериоз кишечника).
Что будет, если он нарушится?
При нарушении кожа может стать чувствительной и раздраженной. Характерны воспалительные реакции, появление прыщей, красных пятен, шелушения и медленно заживающих ранок. Могут появиться преждевременные признаки старения.
Различные кожные заболевания, такие как розацеа, псориаз, атопический дерматит, себорейный дерматит часто являются проявлением нарушенного кожного иммунитета и дисбаланса в микробиоме кожи и требуют консультации и последующего лечения у дерматолога.
Как его восстановить?
Прежде всего, нужно минимизировать негативное воздействие внешних и внутренних факторов. Если вы жалуетесь на проблемы с кожей, волосами или ногтями, то начать восстановление следует с кишечника. Именно желудочно-кишечный тракт в ответе за авитаминоз и слабый иммунитет кожи. Важно придерживаться сбалансированного питания, а при наличии проблем с кожей — «противовоспалительной диеты» с ограниченным употреблением быстрых углеводов. Ведь сахар вызывает процессы гликации — склеивание и патологическое изменение коллагеновых волокон, что приводит к ослаблению иммунитета кожи, образованию морщин и нарушению пигментации.
Своим пациентам мы предлагаем программу ImmunoHealth — тест на основе анализа крови, который позволяет выявлять аномально высокие цифры пищевых антигенов, негативно воздействующих на иммунную систему, и исследовать реакцию иммунной системы на более 100 продуктов питания. Учитывая результаты теста, врач подбирает индивидуальную систему питания, которая снижает нагрузку на иммунную систему, приводит к нормализации обменных процессов и повышает адаптационные возможности организма.
Сдайте анализы и проверьте дефициты витаминов, микроэлементов и гормонов. По результатам исследования и после консультации с врачом начинайте принимать витаминные комплексы и БАДы для восполнения дефицитов и стимуляции иммунитета. Кстати, у нас в клинике пациенты могут сразу пройти комплексный анализ «Check up Essentials», который включает общий анализ крови, определение базовых дефицитов, а также уровня гормонов щитовидной железы. А после консультации можно приобрести назначенные врачом биоактивные комплексы Advanced Nutrition Programme. Они разработаны в Великобритании в 2006 году специально для врачей-косметологов и содержат необходимые для организма витамины и микроэлементы.
Какие вещества наиболее важны для иммунитета кожи?
Все дефициты могут отражаться на иммунитете, красоте и здоровье кожи и организма в целом. Очень важны следующие элементы:
Нужно ли делать косметические процедуры, направленные на восстановление иммунитета?
Мы можем помочь иммунитету кожи, работая с микробиомом и правильно подбирая уход и косметологические процедуры для кожи. Решающими при сниженном иммунитете кожи станут процедуры по очищению, которые дадут возможность клеткам дышать и полноценно работать. Например, с помощью вакуумного гидропилинга кожи лица HydraFacial можно не только глубоко очистить поры с помощью различных насадок, но и нанести лечебные сыворотки, содержащие антиоксиданты, микроэлементы и витамины. Для стимуляции иммунитета кожи и лечения активно и успешно применяются такие инъекционные процедуры, как мезотерапия (инъекционное введение под кожу коктейлей на основе гиалуроновой кислоты, витаминов, пептидов, аминокислот) или PRP плазмотерапия (инъекционное введение собственной плазмы крови пациента, обогащенной тромбоцитами). На повышение иммунитета кожи также положительно влияет ФДТ (фотодинамическая терапия), основанная на воздействии световой энергии. В комплексном лечении угревых высыпаний успешно применяется широкополосный свет BBL, он воздействует на пропионибактерии акне, возбудители угревой сыпи. Фототерапия убирает воспаления, нормализует микробиом кожи и восстанавливает ее иммунитет.
ПРОБЛЕМЫ, КОТОРЫЕ НЕ К ЛИЦУ
Что является показателем здоровья, правильного образа жизни, отсутствия вредных привычек? Что наглядно свидетельствует о том, что человек следит за собой, за своим здоровьем и внешним видом? Конечно, ответов на этот вопрос может быть множество, но одним из самых наглядных показателей является состояние кожи.
Причём не только кожи лица, как можно было подумать, но и вообще – кожных покровов. И правда, это первое, на что мы обращаем внимание при встрече с человеком. Хороший цвет лица, отсутствие шелушения на руках – всё это не остаётся без нашего внимания.
Но что делать, если Вы столкнулись с теми или иными дерматологическими проблемами? Использовать ли новые кремы, рекламируемые средства по уходу, сменить ли режим питания, маскировать дефекты косметикой? Конечно, ответ может быть только один – необходимо обратиться к врачу. Ведь именно специалист правильно определит, являются ли кожные проблемы «локальными» или, как часто бывает, говорят о сбое в работе кожного иммунитета. И только тогда Вам будет назначено эффективное лечение.
Что такое иммунитет
Чтобы понять, что такое кожный иммунитет и каковы его особенности, поговорим о том, как в целом работает защитная система организма.
Принцип её работы достаточно прост: если в организм поступает антиген (чужеродные вещества, бактерии, микробы, белки, даже собственные клетки организма, имеющие другую структуру, и т.д.), то организм отвечает на это выработкой антител. Антитела должны уничтожать антигены.
Уже родившись, человек обладает иммунитетом, который называется неспецифическим. К нему относятся антитела, которые ребёнок получил от матери или продолжает получать с молоком матери.
В ходе жизни иммунная система «учится» распознавать всё новые и новые антигены, отвечает на угрозу извне всё быстрее. Такой иммунитет называется специфическим.
Главные «фигуранты» иммунитета – это клетки-фагоциты, которые поглощают чужеродные агенты. Причём (что важно) эти клетки уничтожают любого «чужака» и не имеют специализации. Также иммунитет формируется за счёт цитокинов, интерлейкинов и других компонентов, имеющих белковую структуру. Они участвуют в распознании антигенов.
Специфический иммунитет отличается от врождённого именно тем, что у клеток есть «специализация». Выработка этого иммунитета происходит в тимусе, или вилочковой железе, которая расположена около горла, куда попадает вдыхаемый воздух вместе с чужеродными микроорганизмами. Против них и вырабатываются соответствующие специфические антитела, которые током крови разносятся по организму. За специфический иммунитет отвечают лимфоциты и иммуноглобулины. Это сложные соединения, состоящие из углеводной и белковой части молекулы.
Два рубежа защиты
Если человек не подвергается какой-то активной «атаке», агрессивному воздействию внешних факторов, то доминирующей становится механическая функция кожи (внешняя защита). Клетки кожи в это время продуцируют в основном вещества, которые должны поддерживать их собственную жизнедеятельность. В этом состоянии эпителий заселен нормальной микрофлорой и покрыт так называемой жирнокислотной мантией. Клетки этого слоя кожи плотно сцеплены друг с другом, поэтому барьер достаточно эффективен в защите от сравнительно крупных патогенов (например, грибов или бактерий), однако часто недостаточно надежен в случае вирусной инфекции.
Если кожа повреждается, то в месте повреждения скапливаются макрофаги, лейкоциты, лимфоциты и другие клетки, которые нарабатывают иммуноглобулин и антитела. Они связывают и поглощают повреждённые клетки, транспортируют и выводят их, защищая зону повреждения от проникновения чужеродных агентов.
При повреждении кожи формируются иммунные реакции, однако кожа отличается тем, что преобладают в ней именно врождённые, неспецифические, механизмы защиты.
Иммунитет против?
Если природа создала такой отлаженный механизм иммунитета, то почему же кожа остается одним из самых уязвимых органов, подверженных серьезным воздействиям внешней среды? И действительно, специалисты отмечают, что кожа реагирует на собственные антигены организма или на внешние раздражители, патологически, то есть слишком сильно.
Так, существует ряд аутоиммунных заболеваний, реализуемых именно в коже. Наиболее известным среди них является псориаз, а также витилиго, кожные проявления системной склеродермии и системной красной волчанки и ряд более редких заболеваний. Кроме того, существуют аллергические реакции (крапивница, другие формы анафилаксии вплоть до некроза).
Ослабление иммунитета связано с нарушением функций тех или иных клеток, отвечающих за кожный иммунитет. Например:
— нарушение функции дендритных клеток приводит к развитию хронических инфекций кожи и сопровождается риском возникновения аутоиммунных и аллергических заболеваний;
— при дефектах фагоцитарной активности клеток кожа становится чрезвычайно чувствительной ко многим бактериальным и грибковым инфекциям, и в целом нарушается иммунный ответ на любой патоген;
— дефицит естественных клеток-киллеров приводит к хроническим внутриклеточным инфекциям, преждевременному старению кожи, а также сопровождается высоким риском возникновения опухолей. В частности, дефицит одного из видов киллеров повышает риск аллергических и аутоиммунных поражений кожи, а также гиперэргических реакций на сравнительно небольшое количество патогена;
— дефекты в работе тучных клеток слизистых оболочек и кожи могут сделать её уязвимой для глистных проникновений, а также приводят к появлению симптомов атопического дерматита. Если тучные клетки недостаточно функционально активны, существует угроза формирования васкулита и быстрой генерализации кожных инфекций;
— дефицит антител sIgA является причиной хронических бактериальных, грибковых и вирусных заболеваний кожи. Кроме того, недостаточность этого фактора лежит в основе развития атопического дерматита и бронхиальной астмы. У таких больных очень высок риск развития ряда аутоиммунных заболеваний, в частности ревматоидного артрита, системной красной волчанки и дерматомиозита.
Болезни маскируются
Итак, пациент приходит к врачу и жалуется на проблемы с кожей. И врач оказывается в непростой ситуации, поскольку ему надо определить, связано состояние пациента с ослаблением кожного иммунитета или с какими-то другими причинами. Скажем сразу, зачастую «виноват» в проблемах именно пониженный иммунитет.
Однако диагностика иммунных заболеваний кожи достаточно сложна, т.к. у них нет явных индивидуальных проявлений. Они как бы маскируются под другие заболевания, поэтому даже появился термин «клинические маски иммунодефицита».
К ним, в частности, относятся:
Обнаружив у пациента одно из этих заболеваний, врач должен отправить его на иммунологическое обследование. Только определив состояние кожного иммунитета, можно будет назначить необходимое лечение, которое будет эффективным.
При этом больным с кожными заболеваниями показана традиционная для таких случаев терапия, в частности, противомикробные препараты, которые окажутся более действенными с одновременной коррекцией иммунитета.
«ЛАЕННЕК» – чудесный эффект без чудес
Японская клиника эстетической медицины RHANA предлагает своим пациентам, страдающим теми или иными кожными заболеваниями, провести обследование и выяснить иммунный статус. В зависимости от полученных результатов, специалисты клиники дадут свои рекомендации по лечению.
В частности, клиника RHANA использует в своей практике уникальный плацентарный препарат «ЛАЕННЕК», который показал свою высокую действенность в отношении сниженного кожного иммунитета.
«ЛАЕННЕК» изготавливается на основе гидролизата плаценты человека и содержит вещества, оказывающие нормализующее воздействие на все процессы, идущие в организме. «ЛАЕННЕК» в ряду аналогичных препаратов, присутствующих на российском рынке, сертифицирован, то есть установлен его состав и определено количество биологически активных веществ.
Препарат содержит следующие компоненты:
В состав препарата входит комплекс факторов роста и цитокинов, определяемых в коже (эпидермисе и дерме), участвующих в ее гомеостазе и обеспечивающих нормальное функционирование покоящихся и активированных клеток кожи.
Специалисты полагают, что различные составляющие препарата «ЛАЕННЕК», действие которых направлено на регуляцию процессов в коже, активируются в ответ на специфический «запрос». То есть действие препарата направлено на решение конкретной проблемы, что значительно повышает его эффективность. И нормализация иммунного статуса кожи с помощью «ЛАЕННЕКА» будет залогом её нормального функционирования в качестве барьера и части иммунной системы организма.
Иммунитет кожи обеспечивается за счет
Владивостокский государственный медицинский университет; Профессорская клиника Юцковских, Владивосток
ВГМУ, Профессорская клиника Юцковских, Владивосток
ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Владивосток, Россия, 690950
ООО «Клиника профессора Юцковской», Москва, Россия, 105118
ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Владивосток, Россия, 690950
Иммунная система кожи: возрастные особенности
Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2016;15(6): 4-10
Маркелова Е. В., Юцковская Я. А., Бирко О. Н., Байбарина Е. В., Чепурнова Н. С. Иммунная система кожи: возрастные особенности. Клиническая дерматология и венерология. 2016;15(6):4-10.
Markelova E V, Iutskovskaia Ia A, Birko O N, Baibarina E V, Chepurnova N S. The immune system of the skin: the age peculiarities. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2016;15(6):4-10.
https://doi.org/10.17116/klinderma20161564-10
Владивостокский государственный медицинский университет; Профессорская клиника Юцковских, Владивосток
Обзор посвящен современным концепциям возрастных изменений защитных функций кожи с акцентом на нарушение взаимодействия между иммунными клетками врожденного и приобретенного иммунитета, которое приводит к снижению антиген-специфичного Т-клеточного иммунологического надзора в коже. Обсуждаются различные дефекты Т-клеток, их окружения, а также рассматривается вопрос о возможной коррекции активности T-reg и других клеток в коже, что повысило бы иммунологический надзор у людей в пожилом возрасте и снизило риск развития злокачественных новообразований или кожных инфекций.
Владивостокский государственный медицинский университет; Профессорская клиника Юцковских, Владивосток
ВГМУ, Профессорская клиника Юцковских, Владивосток
ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Владивосток, Россия, 690950
ООО «Клиника профессора Юцковской», Москва, Россия, 105118
ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Владивосток, Россия, 690950
Значительное повышение чувствительности к кожным инфекциям и частота встречаемости злокачественных новообразований наблюдаются у пожилых людей, что может указывать, в том числе, на снижение с возрастом защитных свойств кожи. В данном обзоре мы сфокусировались на современных концепциях понимания возрастных изменений защитных функций кожи с акцентом на то, каким образом нарушение взаимодействия между иммунными клетками врожденного и приобретенного иммунитета приводит к снижению антиген-специфичного Т-клеточного иммунологического надзора в коже.
Кожа и иммунитет
Кожные покровы формируют границу раздела тела с окружающей средой и их основная функция — барьерная. Кожа защищает организм, делая его непроницаемым для множества вредных экзогенных субстанций, и поддерживает гомеостаз, предотвращая потерю влаги и тепла. Вдобавок это высокоспециализированная иммунная система, состоящая из резидентных, активированных или мигрировавших в ткань лейкоцитов (см. таблицу). Эти клетки распределены в эпидермальных и дермальных слоях кожи и участвуют в механизмах врожденного и приобретенного иммунитета. Они отвечают за распознавание «своего» и «чужого», что является фундаментально важным, так как кожа ежедневно контактирует с экзогенными веществами. Тесные взаимодействия между путями реализации врожденного и приобретенного иммунитета играют важную роль в активации и усилении иммунного ответа кожных покровов.
Клетки приобретенного и врожденного иммунитета кожи [1, 2] Примечание. * — в данном случае отражает вероятность.
Иммунная функция кожи снижается у людей пожилого возраста, что сопровождается увеличением частоты бактериальной (стрептококковый и стафилококковый целлюлит) и грибковой (чаще всего кандидозной) инфекции, вносит вклад в учащение случаев злокачественных новообразований кожи [3, 4]. Одним из ведущих механизмов старения кожи является снижение их клеточного самообновления. Прогрессирующее снижение пролиферативной активности клеток ведет к увеличению доли старых и формированию процессов приспособления, гипертрофии и т. д. [5]. В стареющей коже наблюдаются мононуклеарная инфильтрация, снижение числа клеток Лангерганса (КЛ) и изменение продукции иммунокомпетентными клетками цитокинов, влияющих на пролиферацию и дифференцировку клеток кожи [6]. Иммунная система кожи, морфологически представленная SALT (Skin-associated lymphoid tissues), с одной стороны, является достаточно автономным отделом иммунной системы организма, с другой — имеет с ней тесные морфофункциональные и регуляторные взаимоотношения. Нарушения нормальных иммунных реакций в коже приводят к развитию многих дерматологических заболеваний и подавляющего большинства эстетических проблем, в том числе к преждевременному старению кожи. С возрастом клетки начинают секретировать комплекс цитокинов и ростовых факторов, изменяющих тканевое микроокружение. Это явление получило название «секреторного фенотипа, сопровождающего старение» (Senescence — associated secretory pheno-type, SASP) [7, 8]. C. Gomez и соавт. [9] связывают пожилой возраст с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (называют этот процесс «Infla-mm-aging»), таких как ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α. У.А. Боярских и соавт. [7] сравнивали транскрипционные профили молодых и состарившихся фибробластов человека трех клеточных линий с использованием модели репликативного старения. Авторы пришли к выводу, что старение фибробластов сопровождалось выраженным увеличением экспрессии генов, кодирующих секретируемые провоспалительные цитокины ИЛ-6 (в 3,7 раза; р=0,05), ИЛ-8 (в 2,5 раза; р=0,04) и незначительным увеличением экспрессии гена ИЛ-1β (в 1,3 раза; р=0,04).
В числе секретируемых стареющей клеткой белков есть стимулирующие воспалительный ответ цитокины, некоторые ростовые факторы, а также секретируемые протеазы и нерастворимые компоненты межклеточного матрикса. Следовательно, состарившиеся клетки способны изменять свое микро-окружение и при помощи паракринных механизмов регулировать свойства соседних клеток [7]. Все это показывает, что дефекты иммунитета кожи прогрессируют с возрастом.
Антигенпрезентирующие клетки кожи и старение
Основными компонентами врожденного иммунитета в коже являются клетки КЛ, дендритные клетки (ДК) и резидентные макрофаги (МФ). Эти антигенпрезентирующие клетки продуцируют медиаторы воспаления в ответ на Толл-подобные (ТЛР)-сигналы, присутствие антигена, и обеспечивают ко-стимуляцию Т-клеток как в коже, так и в дренажных лимфоузлах. В данном разделе обобщены результаты нескольких исследований, которые подчеркивают исключительное значение антигенпрезентирующих клеток кожи.
Количество и фенотип кожных ДК сопоставимы в молодом и пожилом возрасте, но тем не менее миграция, фагоцитоз и способность к стимулированию Т-клеток может снижаться [10, 11]. Даже когда миграционная способность старых ДК скорректирована, они менее эффективны в обеспечении противоопухолевого иммунитета, что предполагает наличие дополнительного функционального дефекта, который коррелирует с селективным снижением экспрессии DC-SIGN (Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin) [12]. При сравнении ДК у пожилых людей обнаружено нарушение миграции к MIP-1β, несмотря на эквивалентную CCR7 экспрессию [12].
Плазмацитарные дендритные клетки (ПДК) — уникальная субпопуляция дендритных клеток, которые в нормальной коже присутствуют в очень небольших количествах. Тем не менее они играют важную роль при вирусных инфекциях (например, вирус опоясывающего герпеса) и воспалительных заболеваниях кожи (псориаз, системная красная волчанка, красный плоский лишай) [13, 14]. ПДК также изучаются при опухолях кожи (меланома, базально-клеточная карцинома, сквамозно-клеточная карцинома) [13, 14]. Повреждения кожи приводят к немедленной активации ПДК и кратковременной секреции ИФН 1-го типа, которые способствуют заживлению раны [1, 6]. В противоположность классическим ДК совершенно очевидно, что секреция цитокинов ПДК сокращается с возрастом [6, 13]. Y. Jing и соавт. [12] сообщали, что число циркулирующих ПДК и продукция ИФН-α также снижались с возрастом. Очевидный пример того, что у пожилых людей часто активируется вирус опоясывающего герпеса, свидетельствует о нарушении функций ПДК в коже: их миграция, активация, секреция цитокинов.
Многочисленные функции макрофагов нарушаются с возрастом, включая снижение ТЛР-экспрессии (или же снижение цитокинового ответа на ТЛР-стимуляцию), уменьшение функциональных способностей фагоцитов и снижение секреции хемокинов и цитокинов [13]. На модели гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) показано снижение способности макрофагов в антиген-активированной коже пожилого человека секретировать цитокины (такие как ФНО-α), которые сопровождают ответ на антиген [15]. ФНО-α усиливает коллагенолитическую активность матриксной металлопротеиназы (ММР)-1, возможно, путем активации ММР-3, что приводит к постепенной потере коллагена 1-го типа в коже человека [16—19]. Активные формы кислорода (ROS), возникающие в результате окислительного метаболизма клеток, играют важную роль в процессе старения. ROS индуцируют фактор транскрипции с-Jun с помощью митоген-активированной протеинкиназы (МАРК), ведущей к повышенной экспрессии ММР-1, ММР-3 и ММР-9 [16]. E. Montecino-Rodriguezи соавт. [20] не исключают участие трансформирующего фактора роста (ТФР)-β в механизмах старения иммунной системы.
КЛ — производные миелоидных ДК, которые постоянно находятся в эпидермисе, в тесном взаимодействии с кератиноцитами. До сегодняшнего дня считалось, что КЛ — это основные антигенпрезентирующие клетки (АПК) кожи, ответственные за развитие иммунного ответа на внедрившийся патоген [7]. Традиционным является представление о том, что КЛ захватывают и перерабатывают антиген, затем мигрируют в лимфоузел, где представляют антиген Т-клеткам [5, 7]. Согласно последним данным, КЛ играют ключевую роль в индукции секреции ИЛ-22 T-клетками (Th22), который является важнейшим звеном иммунного ответа кожи. Авторы других исследований [6, 7] предполагают, что КЛ играют важную роль в подавлении иммунного ответа. Например, КЛ участвуют в ультрафиолет-индуцированной супрессии, осуществляемой через Tregs[6, 7]. Способность К.Л. мигрировать в дренажные лимфоузлы снижается с возрастом [9]. Суммируя эти данные, можно предположить, что широкий спектр нарушений может появляться в популяции лейкоцитов кожи в процессе старения, но до конца не ясно, каким образом это приводит к повышению чувствительности к кожным инфекциям или злокачественным новообразованиям [21].
Ультраструктура базальных клеток свидетельствует об активном участии их в синтезе кератина и подготовке к синтезу других специфических белков. В базальном слое располагаются стволовые клетки, находящиеся в G0-периоде. При делении часть клеток превращается в переходные клетки, другая часть клеток остается в G0-периоде. Показано, что клетки с фенотипом α6 10G7 представляют собой эпидермальные стволовые клетки, составляющие 8% базальных кератиноцитов. В настоящее время на стволовых клетках обнаружены рецепторы к витамину D. Однако все известные в настоящее время маркеры не позволяют с полной точностью отличать стволовые клетки от переходных. Кератиноциты синтезируют ИЛ-1α, связанный с их мембраной, что способствует их участию в представлении антигена. Кератиноциты синтезируют также ИЛ-1β, ИЛ-3, ИЛ-8, ИЛ-15, ИЛ-19 [22]. Необходимо отметить, что синтезируемый кератиноцитами ИЛ-1 усиливает синтез простагландина фибробластами сосочкового слоя, который в свою очередь стимулирует пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов. Узнавание кератиноцитами патогенов путем ТЛР-2 и ТЛР-4 ведет к продукции провоспалительных цитокинов, среди которых в первую очередь ИЛ-8, ответственный за привлечение нейтрофилов, базофилов и лимфоцитов в эпидермис. Кератиноциты экспрессируют на своей поверхности молекулы главного комплекса гистосовместимости, что обеспечивает возможность вовлекать в иммунный ответ Т-хелперы. Внутриэпидермальные лимфоциты встречаются в базальном и супрабазальном слоях. Это тимусзависимые лимфоциты, подразделяющиеся на Т-хелперы (Th), Т-киллеры, Т-регу-ляторные (T-reg). Тh, в свою очередь, подразделяются на клетки-предшественники Тh (Th0), эффекторные лимфоциты и лимфоциты памяти. Тh0 (экспрессирующие CD4) под влиянием ИЛ-2 и ИЛ-12 дифференцируются в Тh 1-го типа, которые не только секретируют ИЛ-2, ИЛ-3, ИФН-γ, ФНО, но и стимулируют созревание Т-киллеров и продукцию В-лим-фоцитами IgM, IgG, IgA. Тh 2-го типа продуцируют ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6 и стимулируют синтез плазматическими клетками различных иммуноглобулинов. Т-reg, подавляющие иммунный ответ, экспрессируют CD8, CD45PA [22—24]. Т-киллеры вызывают нарушение проницаемости чужеродных клеток, что ведет их к осмотическому шоку и последующей гибели [22]. Выявление новых функций Т-хелперов (например, клетки Th17, Th22, T-reg) приводят к переосмыслению Т1/Т2 парадигмы, которая была долгое время использована для объяснения патогенеза и течения инфекционных воспалительных и даже опухолевых заболеваний кожи [24]. Таким образом, перечисленные выше особенности структурной организации эпидермиса свидетельствуют об активном участии его в защитной функции кожи.
Толл-подобные рецепторы и старение
Считается, что активация эндотелия и преобразование гомеостаза кожи в месте воздействия антигена, способствующие поступлению лейкоцитов из кровотока, происходят благодаря секреции провоспалительных цитокинов клетками врожденного иммунитета, которые включают «сигналы тревоги» [1, 2]. ТЛР — это одни из наиболее распространенных преобразователей «сигналов опасности» [6, 24], которые являются результатом проникновения антигена в травматизированную кожу. ТЛР экспрессируются различными клетками врожденного иммунитета, включая моноциты, макрофаги, дендритные клетки и КЛ, а также кератиноциты. Предполагается, что ТЛР-экспрессия или ТЛР-индуцированная продукция медиаторов воспаления клетками врожденного иммунитета с возрастом уменьшается [25]. Более того, результаты последних исследований [26] продемонстрировали снижение продукции провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-12, из циркулирующих ДК у пожилых людей, простимулированных различными ТЛР-лигандами. Таким образом, возможно, что снижение иммунитета кожи в процессе старения может быть связано с недостаточностью клеток врожденного иммунитета из-за нарушения ТЛР-сигналов.
Т-клетки кожи в процессе старения
Регуляторные Т-клетки (Т-reg) накапливаются в коже с возрастом
Регуляторные Т-клетки играют ключевую роль в силе развития иммунного ответа. Так, 5—10% резидентных Т-клеток в нормальной человеческой коже экспрессируют Foxp3 и демонстрируют другие характеристики Т-регуляторных клеток [15]. Эти регуляторные клетки также пролиферируют во время ответа по типу ГЗТ. Результаты исследований показали, что Т-reg циркулируют между кожей и лимфоузлами как в спокойном состоянии, так и при иммунном ответе [16]. Эти Т-reg напрямую ингибируют и Т-клетки, и АПК, такие как ДК и макрофаги. С истощением Т-reg значительно увеличивается инфильтрация нейтрофилами как вторичный ответ на увеличение концентрации нейтрофильных хемоаттрактантов (CXCL1, CXCL2) [14].
У пожилых людей и мышей наблюдается увеличение пропорции Т-reg в нормальной коже [24]. Т-reg могут препятствовать эффективной начальной пролиферации/функционированию резидентных антиген-специфичных Т-клеток или ингибировать активацию ответа врожденного иммунитета, что может приводить к снижению иммунитета. Отрицательный эффект накопления Т-reg в ответ на активацию эффективного иммунного ответа хорошо описан при онкологических заболеваниях. Увеличение количества Т-reg наблюдается при первичной меланоме, при метастазировании меланомы и при базально-клеточной карциноме [29]. Более того, при сквамозно-клеточной карциноме кожи 50% Т-клеток презентируют Foxp3+ [24]. Было показано, что у таких пациентов местное лечение имикимодом является эффективным, снижает процентное содержание Т-reg и уменьшает их супрессивную функцию [29].
Причины и механизмы накопления Т-reg в коже и других тканях у пожилых людей и мышей до конца неясны [15]. Известно, что Т-reg могут быть индуцированы в коже ультрафиолетовыми лучами и что такие Т-reg затем влияют на функцию ДК через ИЛ-10, вызывая активацию еще большего количества Т-reg через эту «толерантную» ДК [30]. Более того, циркулирующие Т-reg могут направляться предпочтительно в кожу, так как бо́льшая их часть экспрессируют кожный лимфоцит-ассоциированный антиген (КЛА). Суммируя все эти данные, считаем, что накопление Т-reg в коже в процессе старения может вносить вклад в недостаточность иммунного ответа через ингибирование как самих Т-клеток, так и клеток врожденной иммунной системы.
Снижение антигенспецифичного ответа кожи человека в процессе старения — причина ослабления иммунного надзора
Исследования показали, что у пожилых людей снижена способность к поддержанию ГЗТ-реакций после воздействия антигена [25]. Это проявляется снижением интенсивности эритемы и индурации в месте проникновения антигена, также как и снижением содержания Т-клеток в инфильтрате, что было определено иммунногистологическими методами. С тех пор как стало известно, что активация и усиление иммунитета кожи — это интегрированный пошаговый процесс, экспериментальные модели invivo считаются наиболее информативными. Относительно полезной является экспериментальная модель ГЗТ, где антиген вводится интрадермально [25, 30]. Степень реакции ГЗТ определяется диаметром участка инфильтрации кожи и распространением эритемы в месте инъекции антигена через 48 ч после его введения у человека и выраженностью отека ушных раковин или стоп через 24 ч у мышей [30]. Существуют некоторые различия в кинетике и природе ответа у людей и мышей, возможно, из-за разных мест введения антигена, тем не менее клеточные инфильтраты сходны у обоих видов [30].
С гистологической точки зрения, воздействие антигена и повреждение кожных покровов индуцируют неспецифические сигналы опасности для привлечения и активации клеток врожденного иммунитета, и на самых ранних стадиях (4—6 ч) большинство таких клеток — нейтрофилы [17, 20]. Клеточная инфильтрация зависит от продукции провоспалительных цитокинов, таких как ИФН-γ и ФНО-α, которые стимулируют экспрессию молекул адгезии на эндотелии и увеличивают проницаемость кровеносных сосудов на локальном уровне [1, 2]. Е-селектин экспрессируется на эндотелии капилляров не позднее чем через 1—2 ч после введения антигена, и уже через 12 ч молекулы адгезии ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule-1) и VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule-1) тоже активированы. Эти молекулы взаимодействуют с LFA-1 (Lymphocyte function-associated antigen-1) и VLA-4 (Very Late Antigen-4) на моноцитах и лимфоцитах, что позволяет концентрировать эти клетки в коже [15]. Параллельно с активацией эндотелия и преобразованиями в месте воздействия антигена, АПК транспортируют антиген из кожи в лимфоузел, где представляют его активированным Т-клеткам, которые затем через кровеносные сосуды мигрируют в очаг воспаления [2]. Инфильтрация Т-клетками при ГЗТ — двухфазный процесс, включающий раннюю инфильтрацию этими клетками, которые появляются вокруг кровеносных сосудов дермы приблизительно через 12 ч после воздействия антигена, и последующий пик накопления антиген-специфичных Т-клеток, который может быть связан с пролиферацией этих клеток в коже [1, 2]. Максимальное количество макрофагов обнаруживается через 24 ч, но через 48 ч преобладает в инфильтрате Т-клетки [2, 29].
Самые последние исследования кожной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ) 1-го типа, подтвердили, что ВПГ-специфические клетки, которые мигрировали в место введения антигена, остаются резидентными в коже до тех пор, пока антиген не будет элиминирован [1, 6]. Эти длительно живущие резидентные клетки в коже обеспечивают быстрый ответ на последующие воздействия того же патогена, презентированного тканевыми дендритными клетками, и запускают процессы каскада воспаления [2]. Показано, что иммунный ответ по типу ГЗТ у пожилых людей и мышей имеет нарушения, эти процессы могут отражать развитие недостаточности иммунной памяти на антиген в процессе старения.
Не было подтверждено, что снижение способности Т-клеток к миграции после ГЗТ связано с недостаточностью экспрессии хемокиновых рецепторов или интегрина циркулирующими Т-клетками [15]. Более того, Т-клетки пожилых людей также сохраняли свои миграционные физические свойства при движении через монослой эндотелиальных клеток invitro [15]. Не исключено, что вместо недостаточности ГЗТ-ответа существует снижение активации эндотелия. Активация эндотелия происходит под влиянием Е-селектина, молекулы адгезии VCAM и ICAM являются ключевыми звеньями в трансмиграции Т-клеток в кожу. ФНО-α и ИФН-γ — основные индукторы активации эндотелия и ГЗТ-ответа у молодых людей, эти цитокины секретируются преимущественно макрофагами [21]. У пожилых людей их секреция была значительно снижена в месте внедрения антигена после его воздействия, несмотря на то что количество макрофагов оставалось на нормальном уровне [21]. Макрофаги, изолированные из кожи, полностью сохраняли способность к секреции данных цитокинов и стимулировали ТЛР-лиганды invitro, что предполагает их ингибицию invivo. Важность ФНО-α для эффективного иммунного ответа кожи подтверждается единичными случаями наблюдения повышения чувствительности ревматологических больных к кожным инфекциям и опухолевым образованиям при лечении анти-ФНО-препаратами [13].
Одним из объяснений снижения секреции провоспалительных цитокинов в ответ на воздействие антигена у пожилых людей может быть увеличение пропорции Т-reg, которые могут ингибировать активацию макрофагов и секрецию цитокинов. Было показано, что Т-reg ингибируют секрецию ФНО-α, направляют макрофаги и создают противовоспалительный профиль [10].
Заключение
Иммунное старение кожи — многофакторный процесс и очевидно, что с возрастом различные клетки становятся дефектными. У пожилых людей нарушены реакции ГЗТ, ответ Т-клеток памяти. Дефекты могут быть не в самих Т-клетках, а в их окружении, в месте внедрения антигена, что приводит к недостаточной активации эндотелия и невозможности адекватной миграции циркулирующих Т-клеток к месту назначения. Снижение иммунного ответа кожи на антиген может быть связано и с адаптивным, и с врожденным иммунитетом, увеличением количества Т-reg, что было выявлено у большого числа пожилых людей. Таким образом, до конца еще не известны все механизмы ослабления иммунной системы, в том числе в пожилом возрасте, многочисленные данные увеличивают количество вопросов: может ли коррекция активности Т-reg и других в коже повысить иммунологический надзор у людей в пожилом возрасте, улучшить ее качество и снизить риск развития злокачественных новообразований или кожных инфекций.