Как действуют антидепрессанты
Как действуют антидепрессанты
Гид по антидепрессантам: как они работают?
Даниил Давыдов СПИД.ЦЕНТР
«СПИД.ЦЕНТР» нередко пишет о депрессии, и, к сожалению, для многих из наших читателей это насущная проблема. На этот раз с помощью кандидата психологических наук Марии Даниной наши авторы составили короткий гид по антидепрессантам. Их типы, принципы работы и устройство. Все основные понятия в одном тексте.
Депрессия встречается достаточно часто: по данным ВОЗ, во всем мире ею страдают более 300 миллионов человек разного возраста и пола.
Согласно определению Американской психиатрической ассоциации, это серьезное заболевание может принимать разные формы, различаться по степени тяжести у разных людей и сочетаться с другими состояниями, при которых возникают похожие на нее симптомы, например, с тревожными расстройствами.
Поскольку причины депрессии связаны с нарушениями работы головного мозга, пациентов с депрессией бесполезно призывать «взять себя в руки» — ее симптомы невозможно победить волевым усилием, как нельзя волевым усилием повлиять на работу мозга.
«Настроение — это наше субъективное переживание, то есть то, что мы можем осознать и о чем мы можем дать отчет. В основе любого психологического феномена лежат сложные и многоуровневые процессы, которые идут в нашей нервной системе. В частности — нейрохимические», — объясняет старший научный сотрудник лаборатории научных основ психотерапии, кандидат психологических наук Мария Данина.
По ее словам, согласно моноаминовой теории, вклад в депрессивную симптоматику вносят три разных нейромедиатора моноаминового ряда. Причем нейромедиаторы не «запускают» болезнь сами по себе, а влияют на определенные процессы, которые, собственно, и приводят к депрессии.
Во-первых, это дофамин, который участвует в системе мотивации. Недостаток дофамина может вести к ангедонии — то есть неспособности переживать удовольствие.
Во-вторых, это норадреналин. Он участвует в регуляции нашей повседневной активности. Его недостаток связан с психомоторной заторможенностью (когда человек начинает двигаться и говорить медленнее, чем обычно).
И, в-третьих, серотонин. Который участвует в контроле чувствительности болевой системы, подавляет болевые сигналы и отрицательные эмоции.
Недостаток серотонина приводит к усилению болевых ощущений, негативным эмоциям и тревоге. Кроме того, из-за недостатка серотонина развиваются навязчивые состояния, связанные с постоянно возвращающимися мыслями о прошлом и причинах своего нынешнего состояния, от которых сложно избавиться, — психиатры называют это руминацией.
«Помимо снижения уровня нейромедиаторов, вклад в депрессию могут вносить и другие группы биологически активных веществ — например, глюкокортикоиды, — замечает Мария Данина. — Скажем, уровень знаменитого «гормона стресса» кортизола при депрессии тоже повышается — а это в свою очередь ведет к нехватке дофамина. На уровень моноаминов могут влиять гормоны щитовидной железы и половые гормоны: эстроген и прогестерон».
Впрочем, клиническую депрессию может спровоцировать множество факторов — например, наследственная предрасположенность, низкая самооценка, сложные обстоятельства жизни, тяжелый стресс и хронические заболевания. А стало быть, мы не можем «свалить всю вину» только на нарушения в работе мозга, подчеркивает Мария Данина.
Жизнь в «серотониновой яме»
Альтернатива моноаминовой теории, которая с точки зрения многих ученых уже не может считаться основной, — биопсихосоциальная модель депрессии. В соответствии с ней, на развитие болезни влияют не только биологические, но и психологические факторы.
«Человек может столкнуться с утратой (горем) или сильной фрустрацией своих потребностей (стрессом). В результате чего меняется и его нейрохимия, — объясняет Данина. — Но это так называемый нормальный «процесс горевания». О реактивной депрессии врачи говорят только в том случае, если даже спустя месяцы человек продолжает испытывать все те же неприятные ощущения, а с течением времени его состояние только усугубляется».
У некоторых людей, впрочем, функциональные особенности их нейронов делают их более предрасположенными к депрессивным состояниям. Таким пациентам «для запуска» процесса не требуется внешних обстоятельств. А их депрессия имеет не реактивный «эндогенный» характер.
И в том и в другом случае в качестве медикаментозной помощи, кроме психотерапии, врачи назначают антидепрессанты, то есть препараты, которые способны повлиять на нейромедиаторы в мозге.
Всего их насчитывается пять классов. Каждый из которых влияет на мозг по-своему.
1. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Препараты из класса СИОЗС увеличивают уровень серотонина. Что помогает точнее регулировать настроение и постепенно преодолевать умеренную и тяжелую депрессию. Эти лекарства справляются со своей задачей, «запрещая» нейронам поглощать серотонин из синаптической щели между нейронами. Благодаря чему нейроны оказываются способны лучше обмениваться информацией.
У СИОЗС меньше побочных эффектов, чем у антидепрессантов из других классов. Например, при передозировке они не нарушают сердечную проводимость и не приводят к судорогам.
Тем не менее, побочные эффекты все-таки есть и довольно серьезные — от усиления суицидальных мыслей до сексуальной дисфункции, сонливости, сухости во рту, головокружений и головной боли.
Кроме того, все препараты, увеличивающие уровень серотонина в мозге, способны вызвать серотониновый синдром — ситуацию, когда нейромедиатора становится слишком много.
При серотониновом синдроме человек перевозбуждается, становится беспокойным, страдает от потливости и повышенного сердцебиения. Именно поэтому лечиться одновременно двумя антидепрессантами, увеличивающими уровень серотонина, опасно для жизни и здоровья.
2. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRIs).
Препараты из класса SNRIs работают почти так же, как СИОЗС, но с одним отличием. Лекарства «запрещают» нейронам поглощать не только серотонин, но и норадреналин — нейромедиатор, который участвует в регуляции эмоций и мыслительных процессов.
А поскольку норадреналин работает в тесной «связке» с серотонином и дофамином, то считается, что SNRIs повышают внимание, сосредоточенность и улучшают память.
Показания и побочные эффекты у SNRIs очень похожи на СИОЗС. Преимуществ перед СИОЗС у препаратов этого класса немного, однако некоторым пациентам они подходят лучше.
3. Атипичные антидепрессанты.
В этот класс входят лекарства с разными принципами действия, которые объединяет только одно — эти препараты не похожи на СИОЗС и SNRIs.
Хотя часть препаратов этого класса также «запрещают» нейронам поглощать серотонин, как и ингибиторы обратного захвата, некоторые из них могут воздействовать на рецепторы и к другим нейромедиаторам. Что позволяет тонко «настраивать» чувствительность нейронов к тому или другому веществу.
Стоит отметить, что компоненты некоторых атипичных антидепрессантов — скажем, бупропиона — указаны в примечании к перечню психотропных веществ, подлежащих контролю на территории Российской Федерации. И хотя это средство одобрено авторитетными международными медицинскими организациями — например, американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), легально приобрести его в России нельзя.
Побочные эффекты у этого класса лекарств зависят от конкретного препарата. Например, от некоторых атипичных антидепрессантов клонит в сон — а другие, напротив, бодрят. Чтобы правильно подобрать лекарство, врач должен учитывать особенности законодательства, индивидуальные симптомы и состояние здоровья пациента.
4. Трициклические антидепрессанты (TCAs).
Считается, что все препараты этого класса увеличивают уровень норадреналина и серотонина в мозге — примерно так же, как это делают SNRIs.
Но у TCAs есть очень важное отличие — они способны воздействовать на рецепторы мозга, которые связываются с другими веществами. При передозировке это приводит к тяжелым побочным эффектам — например, к судорогам и полной блокаде сердца. И хотя TCAs достаточно эффективны, препараты из этой группы сегодня стараются использовать как можно реже.
5. Ингибиторы моноаминоксидазы (MAOIs).
Препараты этого класса «отключают» моноаминоксидазу — фермент, который расщепляет норадреналин, серотонин и дофамин в мозге. В результате нейромедиаторы не разрушаются и надолго остаются в синаптической щели.
К сожалению, у MAOIs много побочных эффектов, среди которых скачки давления, увеличение веса, отеки, нарушение сексуального поведения и суицидальные мысли. Так что лекарства этого класса сегодня применяют только при строгом врачебном контроле и в крайнем случае — если другие антидепрессанты не помогли.
Можно ли обойтись без антидепрессантов?
В медицине существует понятие баланса пользы и вреда. Именно об этом говорит старая врачебная поговорка о лекарствах, которые «одно лечат — другое калечат». Принимая решение назначить антидепрессант (или любой другой сильнодействующий препарат), врач всегда думает о том, принесет ли это пользу конкретному пациенту.
Гид по антидепрессантам: как они работают?
Даниил Давыдов СПИД.ЦЕНТР
«СПИД.ЦЕНТР» нередко пишет о депрессии, и, к сожалению, для многих из наших читателей это насущная проблема. На этот раз с помощью кандидата психологических наук Марии Даниной наши авторы составили короткий гид по антидепрессантам. Их типы, принципы работы и устройство. Все основные понятия в одном тексте.
Депрессия встречается достаточно часто: по данным ВОЗ, во всем мире ею страдают более 300 миллионов человек разного возраста и пола.
Согласно определению Американской психиатрической ассоциации, это серьезное заболевание может принимать разные формы, различаться по степени тяжести у разных людей и сочетаться с другими состояниями, при которых возникают похожие на нее симптомы, например, с тревожными расстройствами.
Поскольку причины депрессии связаны с нарушениями работы головного мозга, пациентов с депрессией бесполезно призывать «взять себя в руки» — ее симптомы невозможно победить волевым усилием, как нельзя волевым усилием повлиять на работу мозга.
«Настроение — это наше субъективное переживание, то есть то, что мы можем осознать и о чем мы можем дать отчет. В основе любого психологического феномена лежат сложные и многоуровневые процессы, которые идут в нашей нервной системе. В частности — нейрохимические», — объясняет старший научный сотрудник лаборатории научных основ психотерапии, кандидат психологических наук Мария Данина.
По ее словам, согласно моноаминовой теории, вклад в депрессивную симптоматику вносят три разных нейромедиатора моноаминового ряда. Причем нейромедиаторы не «запускают» болезнь сами по себе, а влияют на определенные процессы, которые, собственно, и приводят к депрессии.
Во-первых, это дофамин, который участвует в системе мотивации. Недостаток дофамина может вести к ангедонии — то есть неспособности переживать удовольствие.
Во-вторых, это норадреналин. Он участвует в регуляции нашей повседневной активности. Его недостаток связан с психомоторной заторможенностью (когда человек начинает двигаться и говорить медленнее, чем обычно).
И, в-третьих, серотонин. Который участвует в контроле чувствительности болевой системы, подавляет болевые сигналы и отрицательные эмоции.
Недостаток серотонина приводит к усилению болевых ощущений, негативным эмоциям и тревоге. Кроме того, из-за недостатка серотонина развиваются навязчивые состояния, связанные с постоянно возвращающимися мыслями о прошлом и причинах своего нынешнего состояния, от которых сложно избавиться, — психиатры называют это руминацией.
«Помимо снижения уровня нейромедиаторов, вклад в депрессию могут вносить и другие группы биологически активных веществ — например, глюкокортикоиды, — замечает Мария Данина. — Скажем, уровень знаменитого «гормона стресса» кортизола при депрессии тоже повышается — а это в свою очередь ведет к нехватке дофамина. На уровень моноаминов могут влиять гормоны щитовидной железы и половые гормоны: эстроген и прогестерон».
Впрочем, клиническую депрессию может спровоцировать множество факторов — например, наследственная предрасположенность, низкая самооценка, сложные обстоятельства жизни, тяжелый стресс и хронические заболевания. А стало быть, мы не можем «свалить всю вину» только на нарушения в работе мозга, подчеркивает Мария Данина.
Жизнь в «серотониновой яме»
Альтернатива моноаминовой теории, которая с точки зрения многих ученых уже не может считаться основной, — биопсихосоциальная модель депрессии. В соответствии с ней, на развитие болезни влияют не только биологические, но и психологические факторы.
«Человек может столкнуться с утратой (горем) или сильной фрустрацией своих потребностей (стрессом). В результате чего меняется и его нейрохимия, — объясняет Данина. — Но это так называемый нормальный «процесс горевания». О реактивной депрессии врачи говорят только в том случае, если даже спустя месяцы человек продолжает испытывать все те же неприятные ощущения, а с течением времени его состояние только усугубляется».
У некоторых людей, впрочем, функциональные особенности их нейронов делают их более предрасположенными к депрессивным состояниям. Таким пациентам «для запуска» процесса не требуется внешних обстоятельств. А их депрессия имеет не реактивный «эндогенный» характер.
И в том и в другом случае в качестве медикаментозной помощи, кроме психотерапии, врачи назначают антидепрессанты, то есть препараты, которые способны повлиять на нейромедиаторы в мозге.
Всего их насчитывается пять классов. Каждый из которых влияет на мозг по-своему.
1. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Препараты из класса СИОЗС увеличивают уровень серотонина. Что помогает точнее регулировать настроение и постепенно преодолевать умеренную и тяжелую депрессию. Эти лекарства справляются со своей задачей, «запрещая» нейронам поглощать серотонин из синаптической щели между нейронами. Благодаря чему нейроны оказываются способны лучше обмениваться информацией.
У СИОЗС меньше побочных эффектов, чем у антидепрессантов из других классов. Например, при передозировке они не нарушают сердечную проводимость и не приводят к судорогам.
Тем не менее, побочные эффекты все-таки есть и довольно серьезные — от усиления суицидальных мыслей до сексуальной дисфункции, сонливости, сухости во рту, головокружений и головной боли.
Кроме того, все препараты, увеличивающие уровень серотонина в мозге, способны вызвать серотониновый синдром — ситуацию, когда нейромедиатора становится слишком много.
При серотониновом синдроме человек перевозбуждается, становится беспокойным, страдает от потливости и повышенного сердцебиения. Именно поэтому лечиться одновременно двумя антидепрессантами, увеличивающими уровень серотонина, опасно для жизни и здоровья.
2. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRIs).
Препараты из класса SNRIs работают почти так же, как СИОЗС, но с одним отличием. Лекарства «запрещают» нейронам поглощать не только серотонин, но и норадреналин — нейромедиатор, который участвует в регуляции эмоций и мыслительных процессов.
А поскольку норадреналин работает в тесной «связке» с серотонином и дофамином, то считается, что SNRIs повышают внимание, сосредоточенность и улучшают память.
Показания и побочные эффекты у SNRIs очень похожи на СИОЗС. Преимуществ перед СИОЗС у препаратов этого класса немного, однако некоторым пациентам они подходят лучше.
3. Атипичные антидепрессанты.
В этот класс входят лекарства с разными принципами действия, которые объединяет только одно — эти препараты не похожи на СИОЗС и SNRIs.
Хотя часть препаратов этого класса также «запрещают» нейронам поглощать серотонин, как и ингибиторы обратного захвата, некоторые из них могут воздействовать на рецепторы и к другим нейромедиаторам. Что позволяет тонко «настраивать» чувствительность нейронов к тому или другому веществу.
Стоит отметить, что компоненты некоторых атипичных антидепрессантов — скажем, бупропиона — указаны в примечании к перечню психотропных веществ, подлежащих контролю на территории Российской Федерации. И хотя это средство одобрено авторитетными международными медицинскими организациями — например, американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), легально приобрести его в России нельзя.
Побочные эффекты у этого класса лекарств зависят от конкретного препарата. Например, от некоторых атипичных антидепрессантов клонит в сон — а другие, напротив, бодрят. Чтобы правильно подобрать лекарство, врач должен учитывать особенности законодательства, индивидуальные симптомы и состояние здоровья пациента.
4. Трициклические антидепрессанты (TCAs).
Считается, что все препараты этого класса увеличивают уровень норадреналина и серотонина в мозге — примерно так же, как это делают SNRIs.
Но у TCAs есть очень важное отличие — они способны воздействовать на рецепторы мозга, которые связываются с другими веществами. При передозировке это приводит к тяжелым побочным эффектам — например, к судорогам и полной блокаде сердца. И хотя TCAs достаточно эффективны, препараты из этой группы сегодня стараются использовать как можно реже.
5. Ингибиторы моноаминоксидазы (MAOIs).
Препараты этого класса «отключают» моноаминоксидазу — фермент, который расщепляет норадреналин, серотонин и дофамин в мозге. В результате нейромедиаторы не разрушаются и надолго остаются в синаптической щели.
К сожалению, у MAOIs много побочных эффектов, среди которых скачки давления, увеличение веса, отеки, нарушение сексуального поведения и суицидальные мысли. Так что лекарства этого класса сегодня применяют только при строгом врачебном контроле и в крайнем случае — если другие антидепрессанты не помогли.
Можно ли обойтись без антидепрессантов?
В медицине существует понятие баланса пользы и вреда. Именно об этом говорит старая врачебная поговорка о лекарствах, которые «одно лечат — другое калечат». Принимая решение назначить антидепрессант (или любой другой сильнодействующий препарат), врач всегда думает о том, принесет ли это пользу конкретному пациенту.
Современные антидепрессанты. Обзор
На пути поиска эффективных средств от депрессии были перепробованы многие методы и вещества — от опиатов и до маляриотерапии нобелевского лауреата по медицине Юлиуса Вагнер-Яурегга [1]. Но настоящая борьба началась только с 1950-х годов. В 1952 году был изобретён ипрониазид. Вообще-то он предназначался для борьбы с туберкулёзом, но побочный эффект в виде улучшения настроения больных депрессией заставил взглянуть на препарат по-новому.
От чего должны лечить антидепрессанты. Теории возникновения депрессий
Сейчас существует несколько биологических теорий возникновения депрессий.
Наиболее распространёнными до недавнего времени были те, которые связывали появление депрессии и недостаток производства нейромедиаторов-моноаминов в мозге человека: серотонина, норэпинефрина, дофамина. Самой популярной была серотониновая гипотеза. Она утверждала следующее: у больных депрессией нарушено производство серотонина, если это исправить — это позволит побороть депрессию и многообразные тревожные расстройства (которых у человека не просто много, а очень много).
Однако наука на месте не стояла, учёные всё дальше и глубже лезли в человеческий мозг и всё больше узнавали о биологической подоплёке человеческих эмоций. А чем больше узнавали, тем больше вопросов возникало к «моноаминовой теории» [2].
Например, препараты, блокирующие серотониновые рецепторы, могут относиться к совершенно различным классам и оказывать разнообразное воздействие на человеческий организм: блокатор 5НТ2- и 5НТ3-рецепторов миртазапин является антидепрессантом, блокатор 5НТ2 кветиапин — антипсихотик. С другой стороны, агонисты блокаторов — условные депрессанты — таковыми не являются. Те же LSD, мескалин или псилоцибин не являются веществами, вызывающими депрессивное состояние. К тому же выяснилось, что такое вещество как глутамат играет большую роль не только как нейротрансмиттер, но также и существенную роль при развитии и функционировании мозга вообще [3] Появились теории, объясняющие его роль в формировании человеческих эмоций, процессов обучения и старения мозга [4].
А потом вспомнили, что у мозга есть такая вещь как «нейропластичность». Теория, согласно которой за формирование эмоционального фона человека ответственен не какой-то отдельный нейромедиатор, а результат совместной деятельности различных отделов мозга, быстро стала набирать популярность [5]. Её основное отличие от предшествующих теорий — падение или повышение концентрации серотонина (или любого другого моноамина) в синаптической щели (имеется в виду щель между двумя нервными клетками) само по себе не приводит к формированию настроения, а значит и не может быть ответственно за улучшение/ухудшение настроения. Больше внимания стали уделять факторам истончения серого вещества при депрессии, сокращению ветвления нервных клеток и другим, например, отвечающим за рост нейронов и связей между ними. [6]
Типы антидепрессантов
Хотя развитие науки оказывает непосредственное действие на разработку антидепрессантов, многие, из выпускающихся в настоящий момент, были разработаны ещё в то время, когда ни о какой «нейропластичности» речь просто не шла.
1. Первые в своём роде
Первыми массовыми «настоящими» синтетическими антидепрессантами, разработанными фармацевтическими компаниями, были трициклические препараты — имипрамин (впервые синтезирован в 1948 году, массово начал применяться с 1960-х годов) и др. Название они получили из-за структуры молекулы — у них три кольца в молекуле, хотя их структура и присоединённые радикалы отличаются.
Тримипрамин, представитель класса трициклических антидепрессантов.
Действие трициклических антидепрессантов основано на блокировании обратного захвата нейромедиаторов (в основном это норадреналин и серотонин) пресинаптической мембраной. В результате повышается их концентрация и, как следствие, должно улучшаться настроение.
Особенно активно препараты данной группы применялись для лечения тяжёлых депрессий. Однако сопровождающие лечение тяжёлые же побочные эффекты — от увеличенного риска схлопотать инфаркт до провоцирования эпилептических припадков, серьёзных неврологических расстройств, параноидных состояний, общего ухудшения когнитивных функций и состояния организма — вместе с разработкой менее токсичных и сильнодействующих препаратов, фактически вывели эти препараты из мейнстрима на обочину. Например, в США и ЕС они больше не используются как основные антидепрессанты при лечении тяжёлых депрессивных состояний.
Хотя из-за своей небольшой цены кое-где они могут до сих пор активно применяться.
В России препараты этого типа всё ещё находят применение. Это, например, лекарства на базе амитриптилина (коммерческие названия — Амитриптилин Никомед) или кломипрамина (коммерческое название — Анафранил).
2. Мощь и токсичность первых ингибиторов
В 1952 году был изобретён антидепрессант ипрониазид — ингибитор моноаминоксидазы (МАО), который также относится к антидепрессантам первого поколения (вместе с трициклическими).
Действие антидепрессантов этого типа основано на ингибировании МАО, которая содержится в нервных окончаниях, и препятствовании тем самым разрушению ею моноаминов — серотонина, дофамина, триптаминов, норадреналина и других. Таким образом, препараты способствует повышению концентрации моноаминов в синаптической щели.
Работа ингибитора МАО (норадренергический синапс). Из книги Drugs The Straight Facts, Antidepressants, 2004.
Проблема почти всех антидепрессантов — токсичность и многообразные побочные эффекты. Особенно у неселективных ингибиторов, которые действуют одновременно на МАО-А и МАО-Б. Ипрониазид, из-за побочных эффектов и высокой токсичности практически перестал использоваться как ИМАО.
Помимо того, проблемой является необходимость соблюдения специфической тираминовой диеты. Особенно жёстко её стоит придерживаться в случае приёма неселективных необратимых ИМАО. Дело в том, что одновременный приём ИМАО и продуктов, «богатых тирамином», может привести к «тираминовому синдрому» — быстрому развитию гипертонического криза. При диете стоит избегать употреблять такие продукты как сыры, молоко, копчёности (включая рыбу), бобовые, вино, водка, пиво и продукты, содержащие пивные дрожжи, а также пряности и печенье.
Но и это не последние сложности. ИМАО плохо сочетаются с рядом лекарственных средств из-за подавления ряда ферментов печени, а это и обезболивающие, и препараты против кашля и простуды, и антиастматические, и антигистаминные и другие. [7]
В тоже время современные ИМАО — моклобемид, пиразидол, инказан, бефол, селегилин — не требуют соблюдения диеты (впрочем, перебарщивать с пищей, содержащей тирамины, не рекомендуется), у них меньше побочных эффектов, переносятся они лучше, а применение у них — шире. Однако, до самых массовых антидепрессантов — селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) им всё же далеко.
3. Антидепрессанты захватывают массы
Вот мы и дошли до самых массовых на данный момент в мире антидепрессантов — СИОЗС. Их относят ко второму поколению, а самым известным из них является, без сомнения «Прозак» (флуоксетин) компании Eli Lilly.
Действие препаратов этого типа (СИОЗС) основано, как уже ясно из названия, на ингибировании обратного захвата серотонина, которое приводит к увеличению его концентрации в синаптической щели, со всеми вытекающими.
Работа флуоксетина (коммерческое название «Прозак»). Из книги Drugs The Straight Facts, Antidepressants, 2004.
По мере изучения действия препаратов типа СИОЗС выяснилось, что у них есть побочные, так называемые вторичные фармакологические качества. Они влияют на захват норадреналина и дофамина, стимулируют серотониновые рецепторы типа 5-HT2С и т. д. Причём каждый из СИОЗС обладает своими особыми вторичными фармакологическими качествами.
Среди популярных препаратов этой группы: флуоксетин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, сертралин и другие. На рынке они присутствуют под коммерческими (торговыми) названиями — сертралин более известен под именем «Золофт», флуоксетин — «Прозак», а эсциталопрам — «Ципралекс».
В отличие от антидепрессантов первого поколения, СИОЗС относительно неплохо переносятся, у них меньше побочных эффектов, при том, что по воздействию они вполне сопоставимы с препаратами предыдущего поколения.
4. Дальнейшее развитие и новые типы селективных ингибиторов обратного захвата
Дальнейшее развитие препаратов, основанных на ингибировании нескольких нейромедиаторов (или отличных от серотонина), привело к созданию современных антидепрессантов. К таким относятся селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН), серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), норадреналина и дофамина (СИОЗНиД).
Смысл действия схож с СИОЗС — увеличение концентрации нейромедиатора (-ов) в синаптической щели. Но препараты легче переносятся и показывают лучшие результаты при лечении депрессий, включая тяжёлые. Например, ряд исследований показали, что атомоксетин и ребоксетин (СИОЗН) эффективней препаратов СИОЗС при лечении тяжёлых депрессий. А препараты группы СИОЗСиН по эффективности сходны с трициклическими, при этом легко переносимы и не такие токсичные, как последние. Наиболее известные из этой группы — венлафаксин, дулоксетин, милнаципран.
Если сравнивать между собой группы СИОЗСиН и СИОЗС, то, по ряду исследований, у первых более выражены побочные эффекты: проблемы с сердечно-сосудистой системой, с желудочно-кишечным трактом, с нервной системой. Приём венлафаксина и милнаципрана влияет на мочеполовую систему — например, проблемы с либидо и эякуляцией. [8]
К группе СИОЗНиД относится бупропион, который активно применяется в лечении апатических депрессий и расстройств. Связано это с особенностями препарата, который одно время рассматривался рядом специалистов не как антидепрессант, а как психостимулятор.
5. Упор на специфичность действия новых средств
Помимо этих типов антидепрессантов, есть и специфические (миртазапин, миансерин), которые, увеличивая концентрацию норадреналина и серотонина, блокируют α2-адренорецепторы. Одновременно, они блокируют серотониновые рецепторы типа 5-HT2 и 5-HT3, тем самым резко снижая побочные эффекты, за которые те ответственны, как то: сексуальные расстройства, тошноту, рвоту, бессонницу и др.
Работа миртазапина по блокировке α2-адренорецепторов. Из книги Drugs The Straight Facts, Antidepressants, 2004.
Другие же препараты, такие как тразодон, подавляют обратный захват и блокируют серотониновые рецепторы 5-HT2. Как и в предыдущем случае, это ведёт к снижению проявления побочных эффектов от применения препарата — сексуальных расстройства, тревоги, бессонницы и других.
Некоторые антидепрессанты вообще не воздействуют на моноамины, в смысле ингибирования обратного захвата. Препарат агомелатин блокирует серотониновые рецепторы типа 5-HT2C и стимулирует мелатониновые (MT1 и MT2). Блокировка серотониновых рецепторов приводит к высвобождению дофамина и норадреналина, а стимуляция мелатониновых восстанавливает функцию сна, часто нарушенную при депрессии, и устраняет бессонницу. Так как препарат не влияет на другие серотониновые рецепторы, не стимулирует захват нейромедиаторов, он фактически лишён побочных действий большинства антидепрессантов. Но некоторые всё же есть: головокружения, головная боль, тошнота.
Проблемы антидепрессантов и попытки найти их решения
Серьёзная научная проблема, касающаяся современных антидепрессантов, о которой в последнее время всё чаще говорят — эффективность их воздействия и многообразные побочные эффекты.
Ряд анализов исследований антидепрессантов выявил, что, если учитывать все имеющиеся данные, включая неопубликованные, эффективность многих препаратов можно поставить под сомнение: в некоторых случаях результат их применения не лучше, чем полученный в контрольной группе, получавшей плацебо [9]. Некоторые исследования утверждают, что антидепрессанты типа СИОЗС могут увеличить риск суицида у подростков [10].
Эффективность разных антидепрессантов по сравнению с плацебо. В среднем воздействие было эффективнее изменений, наблюдавшихся в группах, получавших плацебо, на 42% [9].
По мере исследования депрессии и способов её лечения стало выясняться, что при слабых или средних её формах самые обычные физические упражнения были способны улучшить состояния заболевших, пусть и краткосрочно. Переоценивать их не стоит, физические упражнения оказывают в лучшем случае умеренный эффект [11]. Кроме того, страдающего депрессией не так просто побудить делать упражнения.
Поиск и изобретение новых антидепрессантов подогревается не только новыми данными, например, обнаруженным влиянием интерлейкинов (или цитокинов), образовывающихся при воспалительном процессе, на протекании депрессии [12], но и снижение показателя эффективности антидепрессантов при масштабных исследованиях. Так, масштабное исследование STAR*D, в котором изучались преимущественно новейшие препараты — бупропион, циталопрам, миртазапин, сертралин и другие — выявило практически полное отсутствие разницы эффективности лечения депрессии между ними [13]. А последующие показали, что 30—50% пациентов, принимавших антидепрессанты, последние практически никак не помогали в лечении [14]. За время курса приёма антидепрессанта снижалась его эффективность [15]. В целом же, согласно клиническим исследованиям, примерно треть принимающих антидепрессанты достигали полной ремиссии, трети — они помогали, при том, что постоянно оставалась вероятность рецидива, а оставшейся трети — нет [16].
В экспериментальной практике лечения депрессии и депрессивных состояний, например, в США, в последние годы стали активно использовать такие психостимуляторы, как кетамин и его производные — одни из самых распространённых наркотиков в ЮВА [17]. А при разработке новых лекарств уже экспериментируют с псилоцибином (галлюциноген) [18]. Наверное, можно осторожно сказать, что психофармакология, сделав круг, вернулась к «основам» и опять хочет попытаться лечить депрессию наркотическими средствами и их производными. Впрочем, это в США, а не в России, и пока только экспериментально.
Заключение
Несмотря на активный поиск эффективного и универсального лекарства от депрессии, его пока что нет, и есть определённые сомнения, что оно будет создано. Особенно учитывая всё чаще обсуждаемый последнее время факт: под термином «депрессия» скрываются разные расстройства различной этиологии. Тем не менее, даже имеющиеся препараты, сочетаемые, возможно, с физической нагрузкой, способны улучшить качество жизни пациента и привести — в большинстве случаев — к ремиссии.
Как работают антидепрессанты и какие побочные эффекты возможны
С помощью эксперта разбираемся в видах лекарств от депрессии и нюансах применения.
Материал прокомментировал Николай Назарьев, врач-нарколог, психиатр, ведущий специалист сети клиник «Семейная»
Что такое антидепрессанты
В России средства от депрессии — относительно новый тренд, хотя с 2000-х годов прием этих лекарств вырос во всех странах мира [1]. Средства назначаются на основании диагноза лечащего врача-психиатра, под строгим контролем и с возможностью менять схему лечения. Ученые пока не пришли к однозначному выводу, из-за чего появляется депрессия: существует несколько теорий, большинство из которых упоминают сбои в работе нейромедиаторов. Это вещества, передающие сигнал между нервными и мышечными клетками и способные положительно влиять на настроение и самочувствие [2]. Во многих случаях депрессия — следствие нарушения выработки серотонина либо способности организма его усваивать. Гормон должен усиливать контакты между нейронами, поэтому антидепрессанты не поднимают настроение мгновенно, как, например, вкусная еда, а начинают действовать в среднем через две недели приема [3].
Увеличение количества пациентов, употребляющих антидепрессанты, связано не только с ритмом жизни и хроническими стрессами, но и с новыми поколениями лекарств. Так, препараты старого поколения отличаются многими побочными эффектами, в то время как современные лекарства можно пить без вреда для организма.
Психофармакология развивается с 1876 года, когда компания BASF создала краситель — метиленовый синий (раствор которого известен как синька медицинская), который пытались использовать для лечения малярии и применяли в ветеринарии. Производители еще не знали, что они получили фенотиазин, официально синтезированный лишь в 1883 году. С 30-х годов его использовали как антигистаминное средство, а в 1947-м году с его помощью изобрели прометазин. У последнего обнаружили сильный седативный эффект, в результате чего врачи стали применять средство для наркоза. Для усиления этого свойства в 1950-м году создали хлорпромазин, который вскоре стали использовать в психиатрии. В 1952-м году появится ипрониазид, созданный как лекарство от туберкулеза. От болезни он не помог, зато делал пациентов заметно счастливее. Вещество стало первым антидепрессантом из группы ингибиторов моноаминоксидазы.
Вопреки распространенному мнению, что депрессия — проблема современного общества, ее диагностировали задолго до нашего времени. До 50-х годов болезнь лечили опиатами, до 60-х — амфетаминами. В 1977 году синтезировали флуоксетин, при этом на рынок он попал только в 1991 году под названием «Прозак». Это первый в мире селективный ингибитор обратного захвата серотонина.
«Депрессия — это болезнь, которая в том числе сопровождается нехваткой витаминов и полезных веществ, — комментирует нарколог Николай Назарьев. — Чтобы бороться с депрессией, организму нужно следить за содержанием специальных веществ, например аминокислоты триптофана. В процессе ее многоступенчатого синтеза образуется серотонин. Также нельзя забывать о магнии и витаминах группы В и D — это к вопросу о натуральных антидепрессантах».
Для чего нужны антидепрессанты
Центральная нервная система (ЦНС) состоит из сети нейронов и включает в себя головной и спинной мозг. Антидепрессанты балансируют химические вещества в мозге — нейротрансмиттеры. Норадреналин, серотонин и дофамин влияют на работу органов и систем, на сосуды, мышцы и настроение. При депрессии уровень гормонов-нейромедиаторов снижается.
Реакция на антидепрессанты индивидуальна, поэтому нередко врачам приходится менять схему лечения, подбирая нужное вещество и дозировку. Депрессия не обязательно служит показанием к применению этих препаратов, и в каждом конкретном случае терапию должен назначить лечащий врач. Кроме того, антидепрессанты редко используют без вспомогательных средств: параллельно назначается психотерапия, корректируется образ жизни и подбираются дополнительные методы лечения.
Антидепрессанты без рецепта врача
Депрессия — это диагноз, а не просто временные перепады настроения. Термин стал популярным настолько, что люди нередко используют его как описание состояния подавленности и усталости. На самом деле, диагностировать истинную депрессию может только врач на основании изучения анамнеза пациента и с учетом всех сопутствующих симптомов. Это длительное (от двух недель) снижение не только настроения, но и когнитивных способностей. Если вас не радуют привычные вещи, трудно собраться с мыслями, вы ощущаете отсутствие мотивации и теряете смысл жизни — это повод обратиться к врачу. Ни в коем случае не стоит самостоятельно выбирать и назначать себе антидепрессанты на основании отзывов и инструкций. Все лекарства имеют различные нюансы терапевтических эффектов, поэтому неправильно подобранный препарат в лучшем случае не поможет, в худшем — сильно навредит и психике, и физическому состоянию. Обратиться к психиатру можно конфиденциально. Сведения о лечении составляют врачебную тайну и не разглашаются.
Врач выписывает рецепт на основании диагноза, подбирает дозировку и назначает время повторного приема. Это необходимо для контроля эффективности препаратов, вынесения решений о дальнейшей терапии. Лекарства можно купить по рецепту в аптеке в течение срока, указанного в бланке. Там же обозначена дозировка. При продаже препарата фармацевт либо забирает рецепт, либо делает в нем отметку, чтобы пациенту не отпускали большее количество средства, чем обозначено врачом.
Существуют легкие безрецептурные препараты, но тем не менее стоит проконсультироваться с лечащим врачом перед началом приема.
Как работают антидепрессанты
Существует несколько видов антидепрессантов, используемых во врачебной практике. Каждый из них обладает особыми свойствами и имеет побочные эффекты разной степени тяжести.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
СИОЗС — наиболее часто назначаемый класс антидепрессантов. Эти препараты борются с симптомами депрессии, уменьшая обратный захват серотонина в мозге.
К препаратам класса СИОЗС относятся:
Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН)
СИОЗСН помогают повысить уровень серотонина и норадреналина в мозге, тем самым снижая симптомы депрессии.
К препаратам класса СИОЗСН относятся:
Помимо лечения депрессии, некоторые СИОЗСН также являются обезболивающим для мышц. Это важно, потому что хронические физические симптомы нередко приводят к депрессии или усугубляют ее.
Трициклические антидепрессанты (ТЦА)
ТЦА часто назначают, когда СИОЗС или другие антидепрессанты не действуют. Они блокируют обратный захват нейромедиаторов и показаны при лечении умеренной и тяжелой эндогенной депрессии, которая выражается в психомоторных и соматических симптомах (расстройства сна и аппетита).
К препаратам класса ТЦА относятся:
Блокатор обратного захвата дофамина
Бупропион — мягкий блокатор обратного захвата дофамина и норадреналина. Применяется при депрессии и сезонном аффективном расстройстве. Он также используется при отказе от курения.
Антагонист рецептора 5-HT1A
Препарат этого класса — вилазодон. Он работает, уравновешивая уровень серотонина и других нейромедиаторов. Редко используется в качестве лечения депрессии первой линии. Обычно его назначают только в том случае, если другие лекарства не помогли или вызвали неприятные побочные эффекты.
Антагонисты рецептора 5-HT2
Два антагониста рецептора 5-HT2, нефазодон и тразодон — препараты старого поколения. Они изменяют химические вещества в мозге и имеют множество побочных эффектов.
Антагонист рецептора 5-HT3
Антагонист 5-HT3 рецепторов вортиоксетин лечит депрессию, влияя на активность химических веществ мозга.
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)
ИМАО — препараты старого поколения. Они работают, останавливая распад норадреналина, дофамина и серотонина. Эти лекарства нельзя сочетать со стимуляторами или другими антидепрессантами.
К препаратам класса ИМАО относятся:
Норадренергический антагонист
Миртазапин изменяет определенные химические вещества в мозге, чтобы облегчить симптомы.
Атипичные лекарства
Другие препараты не относятся к обычным классам. Их называют атипичными антидепрессантами. В зависимости от состояния пациента врач может выбрать одну из альтернатив. Например, оланзапин — атипичный антидепрессант. Его используют для лечения биполярного расстройства и глубокой депрессии, которые не поддаются лечению другими лекарствами.
Побочные эффекты
Возможные риски могут быть как минимальными (или не затронуть пациента вообще), так и достаточно серьезными, представляющими угрозу здоровью и жизни. Принимающие антидепрессанты общего типа могут испытывать физические побочные эффекты, такие как :
Об этих побочных эффектах сообщалось при длительном приеме антидепрессантов, и они могут усиливаться с возрастом. От 25% до 80% людей, принимающих антидепрессанты, сталкивались с сексуальной дисфункцией в течение первых 2-6 недель после начала приема [4].Симптомы обычно проходят к 12 неделе с начала лечения примерно у 30% тех, кто испытывает побочные эффекты.
Многие люди, принимающие антидепрессанты, отмечают прибавку в весе. Однако в некоторых случаях, например, при употреблении бупропиона, наблюдается потеря аппетита и веса. Другие потенциальные побочные эффекты, которые возникают при приеме антидепрессантов, включают:
К более серьезным побочным эффектам относятся:
В некоторых случаях симптомы проходят самостоятельно в течение первых дней и недель адаптации организма к препарату. В других — остаются и усиливаются. Поэтому врачу важно контролировать прием антидепрессантов и вовремя вносить изменения в назначенный лечебный комплекс.
Синдром отмены
Когда препараты начинают работать и человек чувствует себя лучше, у него может возникнуть идея прекратить прием антидепрессантов. В большинстве случаев пациенту кажется, что состояние уже нормализовалось и не требует терапии. На самом деле, оно поддерживается лекарствами. Вот почему важно продолжать лечение, назначенное врачом, и отказываться от препаратов постепенно. Если пациент считает, что готов прекратить прием антидепрессантов, ему следует попросить врача составить план действий, который поможет ему привыкнуть к отсутствию лекарства.
Считается, что нельзя прекращать принимать антидепрессанты самостоятельно. Может показаться, что лекарство больше не нужно, но с прекращением приема симптомы могут вернуться. В случае рецидива могут потребоваться недели на восстановление физического и психоэмоционального состояния.
Синдром отмены антидепрессантов возникает, когда человек резко прекращает их прием. Многие люди чувствуют симптомы, схожие с гриппом или кишечным вирусом. Нередко возникает тревожность, появляются навязчивые образы. Резкая отмена препарата чревата появлением суицидальных мыслей, головных болей, бессонницы. От некоторых антидепрессантов необходимо отказываться постепенно, снижая дозировку в соответствии с рекомендациями врача.
Передозировка
При употреблении дозы большей, чем рекомендовано врачом, могут проявиться или усилиться побочные эффекты. Часто возникают тошнота, рвота, проблемы со зрением и координацией. Одновременный прием слишком большого количества антидепрессантов опасен для жизни. Многое зависит от особенностей организма и типа принимаемых препаратов. Трициклические антидепрессанты входят в число 25 распространенных лекарств, связанных с наибольшим числом смертей от передозировки [5]. Другие классы антидепрессантов, включая СИОЗС и СИОЗСН, также включены в этот список.
Симптомы передозировки
Легкие симптомы передозировки антидепрессантами включают тошноту, рвоту и лихорадку. Появление тех или иных симптомов зависит от типа и дозы антидепрессанта, взаимодействия лекарства с алкоголем или наркотиками.
Легкие симптомы передозировки антидепрессантами включают:
К серьезным симптомам передозировки антидепрессантами относятся:
В некоторых случаях передозировка может привести к смерти. Когда человек принимает два лекарства, которые увеличивают выброс серотонина одновременно, в его организме накапливается слишком много гормона. То же самое может произойти, если пациент превышает дозу одного лекарства, повышающего уровень серотонина.
Первая помощь при передозировке антидепрессантами
Если у пациента была передозировка антидепрессантами, ему нужно неотложно вызвать скорую помощь. Врачи могут предложить следующие виды лечения:
При подозрении на передозировку антидепрессантами необходимо обратиться к врачу, даже если симптомы незначительны. Безопасная дозировка варьируется в зависимости от многих факторов, увеличивать или снижать количество препарата можно только по назначению специалиста.
Антидепрессанты и алкоголь
Употреблять алкогольные напитки во время лечения антидепрессантами не стоит по нескольким причинам:
Некоторые типы препаратов совместимы с небольшим количеством алкоголя (в дозах, которые не провоцируют похмельный синдром), с другими употреблять его строго запрещено.
Комментарий эксперта
Николай Назарьев, врач-нарколог, психиатр, ведущий специалист сети клиник «Семейная»
Антидепрессанты относятся к учетным препаратам (рецепт, как правило, остается в аптеке). Депрессию должен лечить только психиатр. Терапевт, невролог из районной поликлиники тоже подойдут, если, конечно, они возьмут на себя ответственность за постановку диагноза. Когда антидепрессанты не помогают, нужно менять схему лечения; правильно подобранное лекарство будет работать. Если во приема приема вы замечаете ухудшение состояния, незамедлительно обратитесь к врачу.
Можно ли употреблять антидепрессанты при беременности, перед зачатием и во время кормления грудью? А подросткам и детям?
При беременности и кормлении грудью большинство антидепрессантов противопоказано, но в каждом конкретном случае решение о назначении препарата остается за психиатром. Есть антидепрессанты, совместимые с беременностью и кормлением. Антидепрессанты назначаются и детям и подросткам, но исключительно психиатром, в зависимости от тяжести состояния.
Можно ли сочетать антидепрессанты с кофе и энергетиками? Как они взаимодействуют с другими лекарствами, БАДами, продуктами?
Каждый отдельный препарат имеет свои показания, противопоказания, совместимость или несовместимость. И в каждом конкретном случае необходимо проконсультироваться с лечащим врачом, который назначил препарат.
Что делать, если человек на фоне приема антидепрессантов выпил алкоголь, а потом узнал, что нельзя?
Обращаться к врачу нужно в зависимости от симптомов и остроты состояния. Но в любом случае прием антидепрессантов и алкоголь несовместимы.
Действительно ли антидепрессанты вызывают зависимость?
Не все антидепрессанты вызывают зависимость, но тут нужно учитывать еще и индивидуальные особенности организма.
Как долго нужно пить антидепрессанты?
Вопрос решается индивидуально в каждом конкретном случае, в зависимости от тяжести состояния и от самого препарата. Это определяет лечащий врач. Как правило, минимальное время приема препарата — один месяц. В зависимости от тяжести состояния и сопутствующих заболеваний, этот срок увеличивается по указанию психиатра.
Как устроена депрессия?
1. В эмоциональной сфере. Подавленное настроение и ангедония — невозможность извлечь удовольствие из естественных вещей: еды, алкоголя, общения, секса и т.д.
3. В двигательной сфере. Как правило, двигательная заторможенность, но может наблюдаться и обратная реакция — ажитированное возбуждение: больной в спокойной обстановке может постоянно вскакивать, размахивать руками, постоянно менять позу, или, например, встать и уйти посредине разговора.
Психиатрия: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1000 с.
Есть еще дополнительные симптомы: потеря или усиление аппетита (потеря или набор веса), нарушения сна (сонливость или бессонница), чувство усталости, повышенная утомляемость и т.д.
По данным ВОЗ (Информационный бюллетень №369) от депрессии страдает более 300 миллионов человек, и этот показатель имеет тенденцию к росту. Депрессия отличается от обычных изменений настроения и кратковременных эмоциональных реакций на проблемы в повседневной жизни. Она может привести к серьезным нарушениям здоровья, социальной дезадаптации, снижению работоспособности и обучения. В худших случаях может приводить к самоубийству.
Ежегодно около 800 000 человек погибают в результате самоубийства — второй по значимости причины смерти среди людей в возрасте 15–29 лет.
Рис. 1 Depression: The Treatment and Management of Depression in Adults (Updated Edition). Leicester (UK): British Psychological Society, 2010.
Давайте взглянем на упрощенную классификацию депрессивных расстройств (рис.1), которая не является абсолютной, но включает основные примеры. Депрессии можно классифицировать по причине, их вызвавшей (этиологии), и преобладанию тех или иных симптомов, а также их различных сочетаний.
В первом случае можно выделить три категории:
1. Психогенные (реактивные) депрессии вызваны психотравмирующим фактором. Этот фактор фигурирует в речи больного. Как правило, такие депрессии могут разрешаться самостоятельно по прошествии времени, прекращении действия фактора — «время лечит».
2. Эндогенные — депрессии, вызванные, как полагают, внутренними факторами, которые не удается установить.
3. Соматогенные — вызванные патогенезом (механизмом развития болезни) различных заболеваний. Важно не путать их с психогенными. Например, если у человека депрессия от осознания наличия какой-то болезни — это психогенная (реактивная) депрессия. К соматогенным относятся те депрессии, которые вызваны механизмом другого заболевания. Например, при болезни Паркинсона погибают нервные клетки, вырабатывающие дофамин, который, в свою очередь, играет важную роль в эмоциональной реакции. Дефицит дофамина в областях мозга, ответственных за эмоциональную реакцию, приводит к депрессии. Вторым примером может служить псориаз, который может приводить к уменьшению продукции серотонина (важного регулятора настроения) в ЦНС, и таким образом повышать риск развития депрессивных расстройств.
«Сложные депрессии» сочетают в себе симптомы депрессии и других психопатологий: депрессии с бредом, галлюцинациями, кататонические, маскированные — симптомы маскируются под заболевания внутренних органов или по-другому «соматизируются» — головные боли, боли в животе, сердце и т.д.
Сложность терапии депрессивных расстройств заключается в отсутствии полного выздоровления в случае тяжелых или осложненных форм депрессивных расстройств. Но также возможно саморазрешение данного заболевания, если течение не тяжелое, нет осложнений в виде симптомов других психопатологий и т.д.
Характер течения депрессивных расстройств
После успешного курса лекарственной и психотерапии наступает период ремиссии, который сопровождается либо ослаблением (частичная ремиссия), либо полным исчезновением симптомов (полная ремиссия) заболевания. В период активного лечения и частичной или полной ремиссии сохраняется риск возвращения симптоматики заболевания — рецидива.
Кроме того, существуют риски повторных эпизодов депрессии после полного восстановления от первого эпизода. Повторные эпизоды могут характеризоваться набором других симптомов и более тяжелым течением. Заболевание может приобретать хроническое течение. Зачастую, первый эпизод депрессивного расстройства бывает психогенным (реактивным), а повторные (в случае, если проблема неразрешима, психотравмирующий фактор был слишком сильным или затяжным) — эндогенными.
Серотонин, норадреналин и дофамин
На рисунке 2 тезисно представлены основные параметры моноаминовой теории депрессии. Формулы моноаминов приведены для объяснения названия этой группы веществ — они содержат только одну аминогруппу (-NH2).
Роль моноаминов в развитии депрессивной симптоматики
Рис. 2 Моноаминовая теория депрессии
*Еще одна NH-группа у серотонина не является аминогруппой, это часть гетероцикла индола.
Дефицит всех моноаминов в комплексе говорит о подавленном настроении, психомоторной дисфункции и нарушении сна.
Рис.3. Saltiel P.F., Silvershein D.I. Major depressive disorder: mechanism-based prescribing for personalized medicine // Neuropsychiatr Dis Treat. 2015. 11. P. 875–88.
На рисунке 3 показаны отделы головного мозга, где нарушения функции представленных моноаминов приводит к развитию депрессивной симптоматики.
Как мы уже говорили, все современные клинически эффективные антидепрессанты созданы в рамках моноаминовой теории депрессии.
Антидепрессанты
Условно принцип действия антидепрессантов можно разделить на две группы:
1. Средства, которые повышают концентрацию моноаминов (главным образом серотонина и норадреналина) в головном мозге;
2. Средства, которые берут на себя функцию моноаминов (главным образом, серотонина), стимулируя специфические рецепторы.
Рис.4
Рассмотрим подробнее основные группы молекулярных механизмов антидепрессантов. На рисунке 5 показан синаптический контакт между двумя нервными клетками: сверху — нервное окончание одного нейрона ( синапса ), снизу — другая нервная клетка, которая принимает сигнал.
Основные молекулярные механизмы антидепрессантов в контексте моноаминовой гипотезы депрессии
Рис. 5. Drug Therapy of Depression and Anxiety Disorders. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. Twelfth Edition. 2011. Stahl S.M. Basic psychopharmacology of antidepressants. Part 1: Antidepressants have seven distinct mechanisms of action // The Journal of Clinical Psychiatry. 1998. 59. Suppl 4. P. 5–14.
После получения клеткой определенного стимула медаторы выделяются из нервного окончания (синапса) в синаптическую щель — зазор между двумя нервными клетками. На поверхности «принимающей» сигнал клетки есть особые белковые образования — рецепторы (в данном случае серотониновые и адренорецепторы), которые связываются с медиатором. После связывания медиатор активирует (стимулирует) соответствующий рецептор, что приводит к изменению обменных процессов внутри клетки и соответственно изменяет ее функцию (усиливает или подавляет).
После успешного выполнения своей функции 80% медиатора захватывается обратно в нервную клетку, где часть медиатора разрушается ферментом моноаминоксидазой типа А (МАО-А), а часть снова упаковывается в везикулы для повторного использования. Обратный захват медиатора позволяет значительно сократить энергетические затраты на синтез медиатора из аминокислот.
Рис. 6 Минусы перевешивают и обосновывают поиск новых гипотез и мишеней.
Коротко о том, как действуют антидепрессанты
1. Нарушают обратный захват медиатора в нервное окончание, тем самым повышая его концентрацию в синаптической щели и усиливая его действие на рецепторы. Возможно как раздельное нарушение обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин) и норадреналина (ребоксетин, атомоксетин), так и одновременное нарушение захвата обоих медиаторов (амитриптилин).
2. Усиливают выброс медиаторов из нервных окончаний (миртазапин и запрещенный в настоящее время тианептин).
3. Подавляют активность фермента МАО-А и тем самым сохраняют медиатор от разрушения (моклобемид).
4. Стимулируют серотониновые рецепторы 1 подтипа (вилазодон), активация которых связана с облегчением депрессивной симптоматики («хорошие» рецепторы).
5. Блокируют серотониновые рецепторы 2 типа («плохие» рецепторы), которые отвечают за развитие тревожной и депрессивной симптоматики (тразодон).
Депрессия и стресс
В настоящее время стрессу отводится роль одного из пусковых (триггерных) механизмов аффективных расстройств (расстройства эмоциональной сферы, аффекта), в том числе и депрессивных. Как полагают, опасно не однократное и сильное стрессовое событие, а менее интенсивное и постоянное воздействие стресса, особенно повседневные непредсказуемые стрессовые события. Адаптироваться к такому стрессовому воздействию невозможно, и оно приводит к хронической активации механизмов защиты и адаптации с последующим их истощением.
Одним из важнейших компонентов физиологической реакции организма на стресс является гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (рис. 7).
Рис. 7. Varghese F. P. & Brown E. S. The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis in Major Depressive Disorder: A Brief Primer for Primary Care Physicians // Primary Care Companion to The Journal of Clinical Psychiatry. 2001. 3(4). P. 151–155.
Последовательная активация стрессом центральных структур (миндалины — гипоталамуса — гипофиза) приводит к выработке гормонов коры надпочечников — глюкокортикоидов (кортизола) — гормоны стресса. Последние способны действовать на структуры мозга (ответственны за эмоционально-стрессовую реакцию (префронтальная кора и гиппокамп)) и нарушать процессы нейропластичности.
Нарушения нейропластичности*
Нарушения нейропластичности приводят к нарушению нормальной связи между структурами головного мозга (ответственными за эмоциональную реакцию).
*Нейропластичность — это способность мозга адаптироваться к изменениям путем реорганизации, при нормальном развитии и в условиях патологии.
Рис. 8 Fuchs E., Flügge G. Adult Neuroplasticity: More Than 40 Years of Research // Neural Plasticity. 2014. Article ID 541870. Doi:10.1155/2014/541870; Joyce Sh. Neuroplasticity and Clinical Practice: Building Brain Power for Health // Frontiers in Psychology. 7 (2016): 1118. PMC. Web. 7 May 2017. Zilles K. Neuronal plasticity as an adaptive property of the central nervous system // Annals of Anatomy. 1992. Vol. 174. No. 5. P. 383–391.
Наиболее важными в контексте депрессивных расстройств представляются префронтальная кора, миндалина и гиппокамп.
Взаимодействие структур головного мозга в норме
Рис. 9. Gorman J.M., Docherty J.P. A Hypothesized Role for Dendritic Remodeling in the Etiology of Mood and Anxiety Disorders // The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2010. 22:3. P. 256–264
В норме, когда существует полноценная связь между нейронами этих структур, префронтальная кора обрабатывает информацию, полученную от гиппокампа (память, эмоциональная окраска воспоминаний и событий). Миндалина — это структура, ответственная за чувство страха. В норме чрезмерную активность этой структуры подавляет префронтальная кора.
Известно, что на фоне депрессивных расстройств нарушаются процессы нейропластичности, в частности снижается число контактов между нервными клетками, изменяется скорость передачи импульса, уменьшается количество нейронов. Кроме того, на фоне депрессии отмечают уменьшение объема гиппокампа и префронтальной коры. Подобные изменения способствуют нарушению нормальной функциональной связи между представленными структурами.
Депрессивная симптоматика, по-видимому, может быть опосредована этими изменениями: неконтролируемая тревога, которая часто имеет место у больных с депрессией может быть следствием отсутствия торможения миндалины префронтальной корой.
Взаимодействие структур головного мозга при депрессии (теория)
Рис.11. Gorman J.M., Docherty J.P. A Hypothesized Role for Dendritic Remodeling in the Etiology of Mood and Anxiety Disorders. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2010. 22(3). P. 256–64. Кудряшов Н.В. Экспериментальное изучение психотропной активности производных пиразоло[c]пиридина ГИЖ-72 и пирролодиазепина ГМАЛ-24 в условиях непредсказуемого хронического умеренного стресса / Диссертация кандидата Биологических наук. 14.03.06. М., 2016. 198 с.
Невозможность адекватно оценить ситуацию и использовать предшествующий положительный опыт — результат нарушения связи между префронтальной корой и гиппокампом. Уменьшение объема гиппокампа может объяснять патологически сниженное настроение.
Механизмы регуляции нейропластичности на фоне депрессивных расстройств
Важным регуляторов процессов нейропластичности является мозговой нейротрофический фактор (BDNF — brain derived neurotrophic factor ), уровни которого снижаются на фоне стресса и депрессии.
Отрицательным регуляторами нейропластичности могут выступать и гормоны стресса, например кортизол — глюкокортикостероид, вырабатываемый корой надпочечников. Хорошо известно, что большинство применяемых антидепрессантов (при хроническом применении) способны повышать уровни BDNF и, по-видимому, это является частью их терапевтического действия.
Свойства мозгового нейротрофического фактора (BDNF*) и перспектива его применения в качестве антидепрессанта
Рис.13. Castrén E., Rantamäki T. The role of BDNF and its receptors in depression and antidepressant drug action: Reactivation of developmental plasticity // Developmental Neurobiology. 2010. 70(5). P. 289–97.
*BDNF играет важную роль при многих психопатологиях, в т.ч. и депрессиях. Применение самого BDNF невозможно ввиду целого ряда причин (которые перечислены на рисунке).
Помимо антидепрессантов существуют и другие факторы, способствующие повышению уровней BDNF в ЦНС и они совпадают с положительными стимулами нейропластичности — обучение, физические упражнения, новый опыт, диета и т.д. Более того, зачастую эти факторы могут дополнять лекарственную терапию депрессивных расстройств.
На рисунке 14 представлены данные об исследовании антидепрессивных свойств самого BDNF на животных моделях (крысах). Поскольку сам BDNF не может проникать в мозг (через гематоэнцефалический барьер) при периферическом введении, то в экспериментах BDNF вводили непосредственно в мозг.
Изучение антидепрессивных свойств мозгового нейротрофического фактора (BDNF) на животных моделях
Рис.14 Eisch A.J., Bolaños C.A., de Wit J. et al. Brain-derived neurotrophic factor in the ventral midbrain-nucleus accumbens pathway: a role in depression // Biological Psychiatry. 2003. 54(10). P. 994–1005; Shirayama Y., Chen A.C., Nakagawa S., Russell D.S., Duman R.S. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression. Journal of Neuroscience. 2002. 22(8). P. 3251–61.
Сокращение неподвижности (иммобилизации) животного рассматривают как коррелят антидепрессивного эффекта. BDNF оказывал антидепрессивный эффект после введения в зубчатую извилину (нейрогенная ниша) и СА3 зону гиппокампа (нейроны этой зоны обеспечивают взаимодействие зубчатой извилины с другими областями гиппокампа).
2. При введения BDNF в вентральную область покрышки (зону, ответственную продукцию дофамина и страдающую при депрессивных расстройствах) был зарегистрирован обратный эффект — усиление депрессивно-подобного поведения.
Миметики
Поскольку не представляется возможным использование самого BDNF в качестве лекарственного средства, то разрабатывают препарат на основе этого фактора. В частности, были хорошо изучены активные участки молекулы BDNF (пространственная структура которых, обуславливает название — петля. Рис. 15).
В настоящее время активно изучаются миметики (вещества, имитирующие активность) BDNF.
Разработка препаратов нового поколения на основе мозгового нейротрофического фактора (BDNF)
Рис.15. Fletcher J.M., Morton C.J., Zwar R.A. et al. Design of a conformationally defined and proteolytically stable circular mimetic of brain-derived neurotrophic factor // The Journal of Biological Chemistry. 2008. 283(48). P. 33375–83. Massa S.M., Yang T., Xie Y. et al. V Small molecule BDNF mimetics activate TrkB signaling and prevent neuronal degeneration in rodents // The Journal of Clinical Investigation. 2010. 120(5). P. 1774–85. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А. и др. Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106 // Acta Naturae. 2013. 4(19). P. 116–120.
Антидепрессивные свойства пептидного миметиков 4 петли мозгового нейротрофического фактора (BDNF) — соединения ГСБ-106
Рис. 16. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А. и др. Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106 // Acta Naturae. 2013. 4(19). P. 116–120.
ГСБ-106 — вещество пептидной структуры, представляет собой миметик 4 петли BDNF (отечественная разработка). Вещество оказывает антидепрессивный эффект на животных моделях при различных режимах введения. В настоящее время проводятся расширенные исследования фармакологических свойств этого соединения с целью создания на его основе антидепрессанта нового поколения.
Нейрогенез* и депрессия
*Нейрогенез — многоступенчатый процесс образования новых нервных клеток в зрелой ЦНС, являющийся адаптивной функцией нервной системы.
Fuchs E., Flügge G. Adult Neuroplasticity: More Than 40 Years of Research // Neural Plasticity. 2014. Article ID 541870, doi:10.1155/2014/541870
На рисунке 17 мы показываем нейрогенные зоны (ниши) млекопитающих:
1) Зубчатая извилина гиппокампа
2) Обонятельные луковицы
3) Субвентрикулярная зона
Считается, что у человека основной нейрогенной нишей является гиппокамп (зубчатая извилина).
Стресс, который рассматривается в качестве одного из главных пусковых стимулов депрессивных расстройств, приводит к снижению уровней BDNF и повышению кортизола, который, в свою очередь, усиливает действие глутамата на ЦНС.
Рис. 18
Эти изменения, в совокупности, подавляют гиппокампальный нейрогенез и приводят к уменьшению объема гиппокампа. Под действием глутамата так же возможна активация апоптоза (программируемой гибели нервных клеток). При нарушении нейрогенеза мозг не может в полной мере восполнить потери и развивается депрессивная симптоматика.
Глутамат — одна из основных возбуждающих аминокислот ЦНС. Нарушение нейропластичности под влиянием чрезмерного действия глутамата, по-видимому, связано с компенсаторной реакцией. Нейроны «убирают» лишние связи и гибнут (апоптоз), чтобы защитить ЦНС от перевозбуждения и последующих повреждающих последствий этого процесса.
Хорошо известным фактом является способность антидепрессантов стимулировать нейрогенез, однако механизмы, лежащие в основе этого явления, на сегодняшний день до конца не изучены. Известно, что все группы антидепрессантов действуют на моноаминовую систему головного мозга и восполняют функциональный или материальный дефициты серотонина и норадреналина. Кроме того, препараты данной фармакологической группы повышают уровни мозгового нейротрофического фактора.
Антидепрессанты способны стимулировать нейрогенез
Рис. 19
Стимуляция нейрогенеза характерна для антидепрессантов независимо от их механизма действия, химического строения или класса. Следовательно, поиск механизмов регуляции нейрогенеза следует осуществлять в общих для всех антидепрессантов свойствах. Таким общими свойствами является активность антидепрессантов в отношении серотонина и норадреналина.
На сегодняшний день формируется представление о роли серотонина в регуляции гиппокампального нейрогенеза.
Возможные механизмы нейрогенной активности антидепрессантов
Рис. 20. Alenina N., Klempin F. The role of serotonin in adult hippocampal neurogenesis. Behavioural Brain Research. 2015. 277. P. 49–57.
Во-первых, зубчатая извилина гиппокампа получает серотониновую регуляцию от больших ядер шва (скопление нервных клеток, которые вырабатывают серотонин; располагаются в стволе мозга) как напрямую, так и через вставочные нейроны, которые несут на своей поверхности различные подтипы серотониновых рецепторов.
Механизмы нейрогенной активности антидепрессантов
Рис. 21
Как было показано в экспериментальных исследованиях (на животных и культурах клеток), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, классический препарат из этой группы — флуоксетин) способны стимулировать стадию пролиферации нейрогенеза в гиппокампе.
Предполагаемый механизм — повышение концентрации серотонина (5-НТ — серотонин, он же 5-гидрокситриптамин) в ЦНС и последующая (усиленная) стимуляция серотонином нейрогенеза.
Потенциальными мишенями антидепрессантов в процессе нейрогенеза также могут служить серотониновые рецепторы 1А подтипа (5НТ1А-рецепторы). Эти предположения согласуются с данными о положительном (терапетивческом) эффекте активации серотониновых 5-НТ1А-рецепторов антидепрессантами (например, вилазодоном) на фоне депрессивных расстройств.
Еще одним аргументом, который позволяет рассматривать стимуляцию нейрогенеза как основной механизм действия антидепрессантов, является совпадение во времени между средним временем наступления терапевтического эффекта (от 2 до 7 недель) и полным циклом нейрогенеза (3–7 недель).
Помимо перечисленных механизмов, антидепрессанты из группы СИОЗС также демонстрируют способность повышать уровни BDNF, однако механизмы этого эффекта остаются неизвестными.
Влияние флуоксетина (прозака) на нейрогенез нечеловекоподобных приматов
Рис. 22. Perera T.D., Dwork A.J., Keegan K.A., et al. Necessity of Hippocampal Neurogenesis for the Therapeutic Action of Antidepressants in Adult Nonhuman Primates // PLoS ONE. 2011. 6(4):e17600. doi:10.1371/journal.pone.0017600.
В исследованиях на приматах (наиболее релевантная животная модель) показана способность флуоксетина (торг. название «прозак») стимулировать нейрогенез на фоне стресса (в данном случае была использована модель изоляционного стресса). На рисунке 22 показано, что флуоксетин значительно увеличивал (статистически достоверно) скорость пролиферации (деления) стволовых нервных клеток в гиппокампе приматов.
Влияние флуоксетина на нейрогенез нечеловекоподобных приматов
Рис. 23. Perera T.D., Dwork A.J., Keegan K.A., et al. Necessity of Hippocampal Neurogenesis for the Therapeutic Action of Antidepressants in Adult Nonhuman Primates // PLoS ONE. 2011. 6(4):e17600. doi:10.1371/journal.pone.0017600.
Воздействие стресса приводило к уменьшению зернистого слоя зубчатой извилины гиппокампа — основной нейрогенной зоны мозга приматов. Введение флуоксетина на фоне стрессовой экспозиции предупреждало это изменение и сохраняло нормальной объем этой структуры (общий объем).
Влияние флуоксетина на нейрогенез нечеловекоподобных приматов
Корреляция между ангедонией (депрессивно-подобным поведением) и нейрогенезом
Perera T.D., Dwork A.J., Keegan K.A., et al. Necessity of Hippocampal Neurogenesis for the Therapeutic Action of Antidepressants in Adult Nonhuman Primates. PLoS ONE. 2011. 6(4):e17600. doi:10.1371/journal.pone.0017600.
Было установлено наличие корреляции между стимуляцией нейрогенеза флуоксетином и предупреждением развития депрессивного поведения (ангедонии).
При изучении влияния флуокситина на нейрогенез нечеловекоподобных приматов была установлена достоверная корреляция между снижением нейрогенеза (вызванного стрессом) и усилением депрессивно-подобного поведения приматов (ангедония, которую определяли по совокупности нарушений социального и пищевого поведения), а также корреляция между стимуляцией нейрогенеза флуоксетином и отсутствием депрессивно-подобного поведения.
Норадреналин — другой важный моноамин, который наравне с серотонином способен принимать участие в регуляции гиппокампального нейрогенеза.
Возможные механизмы нейрогенной активности антидепрессантов
Рис.25. Jhaveri D.J., Mackay E.W., Hamlin A.S., et al. Norepinephrine directly activates adult hippocampal precursors via β3 adrenergic receptors // The Journal of Neuroscience. 2010. 30(7). З. 2795–2806. doi:10.1523/JNEUROSCI.3780–09.2010.
В исследованиях на культурах нейронов гиппокампа было показано, что норадреналин, (в отличие от серотонина) повышал количество стволовых клеток. Серотонин же, как было продемонстрировано ранее, влиял не на количество, а на скорость пролиферации.
Помимо количественных изменений норадреналин вызывал и качественные — увеличивал размеры нейросфер, что наглядно показано на снимке электронного микроскопа (см. рис.26).
Возможные механизмы нейрогенной активности антидепрессантов
Рис. 26. Jhaveri D.J., Mackay E.W., Hamlin A.S., et al. Norepinephrine directly activates adult hippocampal precursors via β3 adrenergic receptors // The Journal of Neuroscience. 2010. 30(7). З. 2795–2806. doi:10.1523/JNEUROSCI.3780–09.2010.
Роль глиальных клеток в формировании депрессивных расстройств
Ранее нами были рассмотрены изменения в нейронах, но проигнорирована роль глиальных клеток в формировании депрессивных расстройств. Тем не менее, экспериментальные и клинические исследования указывают на возможную роль патологии глиальных клеток в патогенезе депрессии.
Роль глии в формировании депрессивных расстройств
Рис. 27. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenesis and Glial Pathology in Depression // CNS & Neurological Disorders Drug Targets. 2007. 6(3). P. 219–233.
Исследователями была представлена схема патогенеза депрессивных расстройств при участии глии (Рис. 27).
Генетическая предрасположенность может включать: наследственный фактор (наличие депрессивного расстройства у одного из родителей повышает риск этого заболевания у ребенка); полиморфизм генов: BDNF, серотонинового переносчика (который участвуют в обратном захвате серотонина в нервные и глиальные клетки), серотониновых рецепторов, ферментов синтеза серотонина (триптофан гидроксилазы 2 типа).
Генетическая уязвимость в совокупности с экологическими и стрессовыми факторами создает благоприятную среду для формирования депрессивного расстройства.
Учеными было установлено, что роль глиальных клеток неодинакова у молодых и пожилых больных (Рис. 28). Глиальные клетки могут играть важную роль в патогенезе ранних стадий депрессивных расстройств, которые могут обуславливать выраженное уменьшение количества пирамидных нейронов в более зрелом возрасте.
Роль глиальных клеток в формировании депрессивных расстройств неодинакова у молодых и пожилых больных
Рис. 28. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenesis and Glial Pathology in Depression // CNS & Neurological Disorders Drug Targets. 2007. 6(3). P. 219–233.
В частности, потеря функции глиальных клеток в молодом возрасте повышает риск развития повторных эпизодов депрессии в пожилом возрасте, но при этом будет преобладать уже дефицит пирамидных нейронов, а не глиальных клеток.
Рис. 29. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenesis and Glial Pathology in Depression // CNS & Neurological Disorders Drug Targets. 2007. 6(3). P. 219–233.
Подобная динамика согласуется с одной из важнейших функций глиальных клеток — поглощением избытка глутамата из синаптической щели (контакта между нервными клетками). Глутамат является одним из основных возбуждающих нейромедиаторов ЦНС и его чрезмерное действие может приводить к нарушению нейропластичности и эксайтотоксичности (нейротоксичность, связанная с избыточным возбуждением; по-видимому, является защитной реакцией нервных клеток от перевозбуждения — количество нейронов и связей между ними уменьшается).
В глиальных клетках находится белок-транспортер, который участвует в переносе глутамата из синаптической щели в глиальную клетку, где глутамат подвергается метаболизму.
Рис. 30. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenesis and Glial Pathology in Depression // CNS & Neurological Disorders Drug Targets. 2007. 6(3). P. 219–233.
Воздействие стресса в совокупности с другими факторами приводит к:
1. Уменьшению количества глиальных клеток в структурах лимбической системы мозга;
2. Гиперпродукции глутамата.
Таким образом формируется избыток этого возбуждающего нейромедиатора, который является отрицательным модулятором нейропластичности (как полагают, это может быть частью компенсаторной реакции, защищающей нервную систему от перевозбуждения).
Функция глиальных клеток не ограничивается поглощением глутамата, они также участвуют в выработке нейротрофинов, в частности BDNF (рис.31).
Рис. 31
В совокупности дефицит нейротрофинов и избыток глутамата приводят к нарушению нейропластичности и деперссивно-подобным изменениям (уменьшению объема гиппокампа и префронтальной коры, нарушению нормальной функциональной связи между структурами лимбического круга).
В контексте данной концепции также возможно найти объяснения терапевтической эффективности антидепрессантов (Рис. 32):
1. Антидепрессанты способны «смягчать» действие стресса за счет нормализации активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси;
2. Увеличивать концентрации BDNF в ЦНС;
3. Стимулировать процессы нейропластичности.
Рис. 32
На рисунке 33 представлена обобщенная схема депрессивных расстройств, которая построена на концепции стресс-опосредованной нейродегенерации. Видно, что антидепрессанты занимают нишу «корректоров последствий стресса». При всех имеющихся достоинствах и терапевтическом потенциале, антидепрессанты оказываются не всегда эффективны в устранении депрессивной симптоматики.
Рис. 33
Существуют, так называемые, резистентные к фармакотерапии формы депрессивных расстройств. Этот феномен пытаются объяснить и разнообразностью стрессовых факторов, и различной силой и продолжительностью стрессовой экспозиции, и индивидуальными особенностями (мутация мишеней антидепрессантов). Но общий вывод из данной ситуации один — необходим поиск принципиально новых мишеней для фармакотерапии депрессивных расстройств.
Новые тенденции в создании антидепрессантов
Перспективным направлением представляется воздействие на систему глутамата, если рассматривать этот нейромедиатор как один из ключевых элементов патогенеза депрессивных расстройств. В рамках этого направления получены значительные успехи — создан принципиально новый антидепрессант, который по своему механизму является блокатором глутаматный NMDA-рецепторов и препятствует чрезмерной активности этой аминокислоты. Антидепрессант Rapasintel в настоящее время успешно прошел I и II фазы клинических исследований, где показал высокую эффективность и рассматривается как средство лечения устойчивых форм депрессивных расстройств.
В рамках глутаматергической теории депрессивных расстройств можно рассмотреть и роль основного тормозного медиатора ЦНС — гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК или GABA).
Рис. 34. Möhler H. The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential // Neuropharmacology. 2012. Jan. 62(1). P. 42–53.
ГАМК является функциональной противоположностью глутамата и способна ограничивать его возбуждающее действие, поэтому оценка роли ГАМК в депрессивных расстройствах представляется вполне логичной.
Установлено, что на фоне депрессивных расстройств наблюдается дефицит корковых уровней ГАМК и ее рецепторов. В частности, пирамидные нейроны, вырабатывающие глутамат, могут подвергаться тормозному влиянию интернейронов, вырабатывающих ГАМК. ГАМК реализует свое тормозное действие посредством активации ГАМК-А-рецептора.
Рис. 35. Möhler H. The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential // Neuropharmacology. 2012. Jan. 62(1). P. 42–53.
Структура ГАМК-А рецептора представлена на рисунке 35. Рецептор состоит из 5 субъединиц (2α, 2β и γ), каждая субъединица имеет подтип, например известно 6 вариантов α-субъединиц. Комбинация различных вариантов субъединиц определяет подтип ГАМК-А рецептора.
В подтверждение роли ГАМК говорит и эффективность положительного модулятора ГАМК-А рецептора — эсзопиклона. Мишенью данного препарата являются ГАМК-А рецепторы, несущие в своем составе α2- и α3-субъединицы. Эсзопиклон иногда применяется в комбинации с антидепрессантами и значительно облегчает депрессивную симптоматику даже после отмены антидепрессантов. Предполагают, что его терапевтическое действие связано с ослаблением функции глутамата. Интересно, что другие положительные модуляторы ГАМК-А рецептора (для которых необходимо наличие других вариантов α субъединиц, например золпидем ) подобной активностью не обладают.
Рис. 36
И так, в представленной схеме (Рис. 37) мы резюмируем данные о нарушении процессов нейропластичности и развитии депрессивной симптоматики.
1) Подавление процессов нейропластичности не является строго специфичным для депрессивных расстройств, а наблюдается и при других психопатологиях (шизофрения, биполярное аффективное расстройство) и неврологических заболеваниях (рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера).
2) На животных моделях подавление пролиферации стволовых клеток химическими агентами не блокирует эффекты антидепрессантов (в отличие от рентгеновских лучей, где отмечен обратный эффект).
3) Ресурс нейрогенеза может оказаться ограниченным, и чрезмерная стимуляция может привести к истощению.
4) Неизвестны долгосрочные последствия длительной искусственной стимуляции нейрогенеза. Существует ли риск развития опухолевого процесса?
5) Нарушение нейропластичности не является исчерпывающей концепцией депрессивных расстройств. Концепция не может в полной мере объяснить наличие ВСЕХ симптомов заболевания (например, соматизации депрессивной симптоматики, когда симптомы депрессии маскируются под заболевания внутренних органов — головная боль, боль в сердце, в животе и т.д.), характера течения (цикличность) и резистентностью некоторых форм депрессий к лекарственной терапии (несмотря на то, что антидепрессанты активируют нейрогенез и повышают BDNF).
Нарушение процессов нейропластичности и депрессивные расстройства — недостатки концепции
Рис. 37
— Подавление процессов нейропластичности не является специфичным для депрессивных расстройств
— На животных моделях подавление пролиферации стволовых клеток не всегда блокирует эффекты антидепрессантов
— Ресурс нейрогенеза может оказаться ограниченным, и чрезмерная стимуляция может привести к истощению.
— Неизвестны долгосрочные последствия длительной «насильственной» стимуляции нейрогенеза. Существует ли риск развития опухолевого процесса?
— Нарушение нейропластичности не является исчерпывающей концепцией депрессивных расстройств.
Теории о роли нейромедиаторных аминокислот — глутамата и ГАМК, не являются исчерпывающими. Во-первых, представленные системы (глутаматергическая и ГАМКергическая) не могут быть рассмотрены изолированно от других факторов, т.к. по сути, являются промежуточным звеном патогенеза депрессивных расстройств или отдельных симптомов. Во-вторых, изменения в глутаматергической и ГАМКергической системах мозга наблюдаются не только при депрессивных, но и ряде других расстройств и состояний (шизофрения, тревожные расстройства, панические атаки, эпилепсия, болевая чувствительность, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера).
Рис. 38
Если рассматривать фармакологическое вмешательство в глутаматергическую систему, то оно, несомненно, перспективно и даже инновационно, т.к. ранее все антидепрессанты действовали исключительно на моноаминегическую систему мозга. Однако, столь широкий функционал глутамата в ЦНС может привести к развитию нежелательных эффектов и ряду противопоказаний. Но рано давать прогнозы, блокатору глутаматных рецепторов еще предстоит пройти III фазу клинических исследований. Препарат рассматривается не как замена современным антидепрессантам, а как средство дополнительной терапии (например, при устойчивых формах депрессий).
Препараты, являющиеся позитивным модуляторами ГАМКа-рецепторов, в настоящее время не рассматриваются как самостоятельные антидепрессанты, они полезны в устранении отдельных симптомов депрессивных расстройств.
«Идеальный» препарат
Перспективным направлением для разработки новых эффективных и безопасных антидепрессантов представляется изучение механизмов самого стресса, поскольку именно стрессовый фактор (стрессовые события) рассматривается в качестве основного пускового стимула для формирования депрессивных расстройств.
Как должен выглядеть перспективный препарат?
В основе поиска и создания «идеального» антидепрессанта должно лежать два простых принципа (согласно Franco Borsini):
1. Препарат не должен изменять психику здорового человека
2. Препарат должен действовать только в условиях психопатологии
Рис. 39. Borsini F. Models for depression in drug screening and preclinical studies: Future directions // World Journal of Pharmacology. 2012. 1(1). P. 21–29.
Прерывание механизмов стресса на ранних этапах позволило бы предотвратить все те изменения, которые рассматривались в контексте нашей статьи. Именно такой способ коррекции, в теории, представляется наиболее эффективным не только для предупреждения развития депрессии, но и для надежной защиты от рецидивов и повторных, более тяжелых эпизодов.
Лекарственная терапия, сама по себе, не является единственным средством коррекции рассматриваемой психопатологии. Не меньшее значение должно уделяться и общению с пациентами, выявлению причины заболевания. В ряде случаев, эффективность психотерапии также имеет высокий потенциал, т.к. помогает найти пути решения проблемы, а не борется с симптомами заболевания, оставляя проблему не решенной и переводя депрессию в субхроническую и хроническую формы.
Антидепрессанты: почему мы можем ошибаться в их эффективности и безопасности?
Почему несмотря на значительный рост применения антидепрессантов, показатели уровня инвалидности по причине психического расстройства или число суицидов остаются по-прежнему высокими?
Введение
Распределенные по различным классам препаратов в соответствии с механизмом действия, антидепрессанты широко используются в лечении так называемого большого депрессивного расстройства, ранее именовавшегося депрессией.
В настоящее время дебаты по поводу эффективности и безопасности антидепрессантов не прекращаются. [3] Для оценки совокупности данных, полученных в исследованиях, используют метаанализы, однако и они не позволяют дать однозначный ответ о соотношении пользы и вреда при длительном приеме антидепрессантов.
Сложность состоит в том, что психиатрия представляет собой особую областью медицины, где отсутствуют надежные биомаркеры психических заболеваний и первичная конечная точка для суммирования безопасности и эффективности. [4] Анализ преимуществ и риска назначения лекарственной терапии в психиатрии отличается от других терапевтических областей.
Несмотря на то, что метаанализы данных в целом оценивают назначение антидепрессантов как эффективный и относительно безопасный метод лечения депрессивного расстройства, опасения по поводу действия данных препаратов по-прежнему имеют место как среди ученых, так и пациентов. [4] Данный обзор рассматривает наиболее часто встречающиеся недостатки исследований и метаанализов данных по применению антидепрессантов, способствующих преувеличению их эффективности и недостаточной оценке риска терапии.
Неясный механизм действия
Одной из главных причин сомнений в эффективности и безопасности антидепрессантов является отсутствие понимания их точного механизма действия. Распространенным объяснением необходимости приема данных препаратов служит представление о том, что они восполняют дефицит определенных веществ в мозге. Указанной гипотезе более 50 лет, и она подразумевает нарушение серотонинергической, норадренергической и дофаминергической нейротрансмиссии как основу патогенеза депрессии. [5]
Тем не менее, позже были получены многочисленные опровержения подобному представлению о механизме развития депрессивного расстройства, и гипотеза давно признана ошибочной. Так, дефицит нейромедиатора дофамина служит причиной болезни Паркинсона, но антидепрессанты, способствующие его накоплению, отнюдь не помогают в лечении данного заболевания. Ввиду этого в настоящее время ученые и клиницисты избегают классификации депрессии на основании выделения дефицита какого-либо из трех указанных аминов. [6]
Биохимические процессы в головном мозге представляют собой крайне сложный и не до конца изученный механизм. По этой причине невозможно получить данные о снижении уровня серотонина и других аминов в центральной нервной системе при депрессии, изучая их концентрацию в сыворотке крови. Исследования антидепрессантов также не могут оценить прямое влияние препаратов на биохимию мозга человека и провести сравнение изменений тех или иных показателей на психику в длительной перспективе. [6]
Несбалансированные методы оценки пользы и риска терапии
Известно, что событие, наступающее после приема препарата, не всегда означает, что оно наступило вследствие его приема. Тяжесть симптомов депрессии способна спонтанно меняться в сторону улучшения или ухудшения, и начало курса антидепрессантов может совпасть с одним из этих периодов. По этой причине остается неясным, вызвано ли последующее уменьшение клинических проявлений депрессии действием препаратов или наступает вслед за обострением.
В отсутствие биохимических маркеров заболеваний широкое распространение в психиатрии получили диагностические шкалы. Они применяются как для выявления тех или иных расстройств, так и для и оценки эффективности терапии. Наиболее популярны среди них шкала Монтгомери-Осберга (оценивает 10 симптомов депрессии) и шкала Гамильтона (включает 17 симптомов). [4]
Поскольку шкалы редко используются для изучения побочных эффектов, исследования могут быть склонны переоценивать пользу и недооценивать риски от приема антидепрессантов. Эффективность антидепрессантов становится статистически выше, если симптомы депрессии оцениваются в совокупности в составе шкалы и уменьшается при их оценке по-отдельности. Напротив, побочные эффекты в исследованиях обычно классифицируются отдельно, что создает предпосылки для уменьшения их значимости. [7]
Шкала оценки депрессии Монтгомери-Осберга (диапазон оценок 0-60) служит относительно чувствительным инструментом для оценки изменений, вызванных антидепрессантами. FDA добрило антидепрессант эскетамин в 2019 г на основании снижения на 20 баллов по шкале Монтгомери-Осберга при приеме этого препарата в сравнении с 16 баллами в группе плацебо. Однако разница в 4 балла между двумя группами достигала значимости р