Как сделать кишечнорастворимую оболочку

20.03.202314.04.2023 admin 0 Комментариев

Методы покрытия кишечнорастворимых таблеток

Автор: Пользователь скрыл имя, 10 Февраля 2013 в 00:20, реферат

Описание работы

Кишечно-растворимые покрытия защищают биологически активное вещество, содержащееся в таблетке, от действия кислой реакции желудочного сока, предохраняет слизистую желудка от раздражающего действия некоторых активных веществ, локализируют биологически активное вещество в кишечнике, пролонгируя в определенной степени его действие. Кишечно-растворимые покрытия обладают также более выраженным, чем у перечисленных выше групп покрытий, влагозащитным эффектом.

Работа содержит 1 файл

Для получения кишечно-растворимых покрытий в качестве пленкообразователей используются высокомолекулярные соединения со свойствами полиэлектролитов с большим числом карбоксильных групп. Применяются природные вещества: шеллак, карнаубский воск, казеин, кератин, парафин, церезин, спермацет, цетиловый спирт, – а также синтетические продукты: стеариновая кислота в сочетании с жирами и желчными кислотами, бутилстеарат, фталаты декстрина, моносукцинаты ацетил-метилфталилцеллюлозы.

Чаще всего для получения кишечно-растворимых покрытий используют ацетилфталилцеллюлозу как вещество, наиболее устойчивое к воздействию желудочного сока. Перечисленные пленкообразователи наносят на таблетки в виде растворов в этиловом, изопропиловом спирте, ацетоне или в смесях указанных растворителей. Для получения окрашенных оболочек в растворы добавляют пигменты и красители.

Кишечно-растворимые покрытия выдерживают (2–4 ч и более) воздействия желудочного сока, что позволяет таким таблеткам в неизмененном виде пройти через желудок; в кишечном же соке они распадаются в течение 1 ч, обеспечивая высвобождение биологически активного вещества в кишечнике.

Кишечнорастворимые покрытия защищают лекарственное вещество, содержащееся в таблетке, от кислой реакции желудочного сока, предохраняют слизистую оболочку желудка от раздражающего действия некоторых лекарств, локализуют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя в определенной степени его действие.

Кишечнорастворимые покрытия обладают также более выраженным, чем у перечисленных выше групп покрытий, влагозащитным свойством.

Процесс растворения энтеросалюбильных оболочек в организме обусловлен воздействием на них комплекса солей, ферментов и различных салюбилизирующих веществ, содержащихся в кишечном соке. Оболочки, растворимые в кишечнике, являются в настоящее время наиболее распространенным видом пленочных покрытий.

Для кишечнорастворимых покрытий применяют природные вещества: шеллак, карнаубский воск, казеин, кератин, парафин, церезин, спермацет, цетиловый спирт, а также синтетические продукты: стеариновую кислоту в сочетании с жирами и желчными кислотами, бутилстеарат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, сорбита, поливинилового спирта, зеина, моносукцинаты ацетилцеллюлозы, метилфталилцеллюлозу. Чаще всего используют ацетилцеллюлозу как наиболее устойчивое к воздействию желудочного сока вещество.

Перечисленные пленкообразователи наносят на таблетки в виде растворов в этиловом спирте, атилацетате, изопропиловом спирте, ацетоне, толуоле или в смесях указанных растворителей.

Пленочные покрытия

Пленочным покрытием называется тонкая (порядка 0,05-0,2 мм) оболочка, образующая на таблетке после высыхания нанесенного на ее поверхность раствора пленкообразующего вещества. Они имеют следующие преимущества:

В зависимости от растворимости, пленочные покрытия разделяют на следующие группы:

А) водорастворимые покрытия;

Б) покрытия, растворимые в желудочном соке;

В) кишечнорастворимые покрытия;

Г) нерастворимые покрытия.

Кишечнорастворимые покрытия. Кишечнорастворимые покрытия защищают лекарственное вещество, содержащее в таблетке от действия кислой реакции желудочного сока, предохраняет слизистую желудка от раздражающего действия некоторых лекарств, локализируют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя в определенной степени его действие. Кишечнорастворимые покрытия обладают также более выраженным, чем у вышеперечисленных групп покрытий влагозащитным эффектом.

Процесс растворения энтеросолюбильных оболочек в организме обусловлен воздействием на них комплекса ферментов и различных солюбилизирующих веществ, содержащихся в кишечном соке.

Для получения кишечнорастворимых покрытий в качестве пленкообразователей используются высокомолекулярные соединения со свойствами полиэлектролитов с большим числом карбоксильных групп. Они диссоциируют в нейтральной или щелочной среде с образованием нерастворимых солей. Применяются природные вещества: шеллак, карнаубский воск, казеин, кератин, парафин, церезин, спермацет, цетиловый спирт, а также синтетические продукты, стеариновую кислоту в сочетании с жирами и желчными кислотами, бутилстеарат, фталаты декстрина, моносукцинаты ацетилцеллюлозы, метилфталилцеллюлозы.

Чаще всего для получения кишечнорастворимых покрытий используют ацетилфталилцеллюлозу, как вещество, наиболее устойчивое к воздействию желудочного сока. Перечисленные пленкообразователи наносят на таблетки в виде растворов в этиловом, изопропиловом спирте, ацетоне или в смесях указанных растворителей. Для получения окрашенных оболочек в растворы добавляют пигменты и красители.

Кишечнорастворимые покрытия выдерживают (2-4 часа и более) воздействия желудочного сока, что позволяет таким таблеткам в неизменном виде пройти через желудок; в кишечном же соке они распадаются в течение 1 часа, обеспечивая высвобождение лекарственного вещества в кишечнике.

Требования к пленкообразующим веществам:

Способы нанесения пленочных покрытий

Существуют 3 способа нанесения пленочных покрытий на таблетки:

Первый способ основан на погружении таблеток поочередно, то одной, то другой стороной в покрывающий раствор. Таблетки фиксируются с помощью вакуума на металлическом перфорированном листе специальной машины, производительность которой составляет 5-8 тыс. покрытых таблеток в час. Машины подобного типа выпускаются фирмой «Артур Колтон». Этот способ достаточно сложен и пригоден лишь для нанесения на таблетки вязких, но не слишком клейких растворов. В настоящее время в связи с недостаточно высокой производительностью он применяется редко.

Наиболее широко применяется способ нанесения пленочных покрытий в дражировочном котле. Этот способ недорог, применим для растворов практически любой вязкости, обладает высокой производительностью. Для нанесения покрытия двояковыпуклые таблетки помещают в дражировочный котел, который в период работы вращается со скоростью 20-25 об/мин. Перед началом процесса покрытия с поверхности таблеток сильной воздушной струей удаляется пыль. Покрывающий раствор вводят в котел путем периодического разбрызгивания с помощью установленных у отверстия котла форсунок. Для сушки оболочек таблетки обдувают в котле воздушной струей.

Для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое используется установка, конструкция которой почти не отличается от установки типа СГ, применяемой для получения гранулята. Форсунки для разбрызгивания покрывающего раствора устанавливаются в нижней или верхней части рабочей камеры аппарата. Определенное количество таблеток помещают в рабочую камеру, включают вентилятор (компрессор), и под действием образующегося воздушного потока массы таблеток переводится в псевдоожиженное состояние. Непосредственно после этого с определенной скоростью в камеру подается покрывающий раствор. Скорость поступления раствора определяется его вязкостью, скорость движения воздуха в аппарате – размером камеры и количеством находящихся в ней таблеток. Продолжительность процесса нанесения покрытия зависит от необходимой толщины оболочки и колеблется от 15 до 45 минут. После прекращения пульверизации раствора скорость движения воздуха слегка увеличивают, при этом образование пленочной оболочки происходит наиболее эффективно, процесс сушки покрытия значительно сокращается по сравнению с остальными способами.

Пленочное покрытие незначительно увеличивает вес таблеток. Благодаря применению летучих органических растворителей исключается длительная стадия сушки оболочек. Продолжительность процесса нанесения пленочного покрытия составляет 2-4 часа.

Пленочные покрытия можно наносить не только на таблетки, но и на гранулы или на частицы порошкообразного материала.

Основным недостатком нанесения пленочных покрытий в промышленных масштабах является значительное увеличение концентрации паров зачастую ядовитых и огнеопасных органических растворителей в помещениях цехов, что требует принятия соответствующих мер противопожарной безопасности, установке мощности приточно-вытяжной вентиляции и защиты органов дыхания находящихся в этих помещениях работников.

В производстве для нанесения пленочных покрытий на основе органических растворителей применяют установки УПТ-25 и УЗЦ-25 (рис. 2.13).

Установка замкнутого цикла УЗЦ-25 способна улавливать пары растворителей, регенерировать их и снова пускать в производство. На этой установке производят таблетки ПАСК – Na (натриевая соль парааминосалициловой кислоты) с пленочным кишечнорастворимым покрытием.

Установка работает следующим образом. В дражировочный котел 6, вращающийся от привода 4, загружаются подлежащие покрытию таблетки. Система изолируется. В блоке 7, имеющем два аппарата с мешалкой, готовится покрывающий раствор. Система трубопроводов 3 заполняется азотом. На пульте управления 8 задаются параметры ведения процесса – температура осушающего воздуха, время распыления раствора; на дозирующем насосе задается расход раствора. Вентилятором 13 азот подается в калорифер 12, где нагревается до заданной температуры, затем, входя в котел 6, омывает перемешиваемые таблетки 10, на которые с помощью распылителя 11 наносится покрывающий раствор. Азот с парами растворителя поступает в конденсатор 2, где растворитель конденсируется и собирается в сборнике 14. При необходимости к конденсатору подключается водоохлаждающая установка 1. Осушенный азот вновь поступает на вентилятор. Этот цикл повторяется многократно до полного покрытия таблеток. По окончании покрытия производится разгерметизация кожуха дражировочного котла 9, для чего предварительно из системы с помощью вакуума удаляется азот с парами растворителя. Котел открывается, и остаток паро-газовой смеси удаляется из него местным отсосом 5. Покрытые таблетки выгружаются путем наклона котла.

Дражированные покрытия. Дражированное (от франц. dragee – нанесение сахарной оболочки) покрытие – это наиболее старый тип таблеточных оболочек, применяемый с начала ХХ века. Основным назначением этих оболочек является защита таблеток от внешних воздействий, маскировка неприятного вкуса и запаха лекарственного вещества, улучшение внешнего вида таблеток. Иногда в состав оболочек добавляют вещества, защищающие таблетку от воздействия желудочного сока.

Создание дражированных оболочек осуществляется в дражировочных котлах или обдукторах, которые бывают трех форм: шарообразная, эллипсоидная и грушевидная. Наиболее распространена эллипсоидная форма, преимущества ее заключаются в возможности большей загрузки таблетками и создании большого давления на них. Кроме того, в котлах такого типа создаются оптимальные вращательные движения дражированных таблеток, ускоряющие и улучшающие условия нанесения оболочки.

Форма котла, степень его загрузки, скорость вращения, наклон котла к горизонтали, а также площадь поверхности дражированных таблеток значительно влияют на качество покрытия. Оптимальная скорость котла – 18-20 об/мин, угол наклона котла к горизонтали – 30-45°, оптимальная загрузка – 25-30% от объема котла.

Дражированная таблетка состоит из таблетки-ядра, содержащей лекарственное вещество и покрытия, содержащего комплекс вспомогательных веществ.

Таблетка-ядро должна быть механически прочной. Это обусловлено тем, что на таблетку при дражировании действуют четыре фактора:

Источник

Мягкая капсула с кишечнорастворимой оболочкой и способ её получения

Владельцы патента RU 2569742:

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности, более конкретно касается кишечнорастворимой капсулы с оболочкой, изготовленной из агар-агара и веществ, улучшающих структурно-механические и биофармацевтические свойства, а именно цитрата натрия, лимонной кислоты, глицерина и/или сорбитола. Указанные капсулы заполнены масляными растворами жирорастворимых витаминов, и/или масляными экстрактами из растительного и/или животного сырья, и/или жирными маслами, и/или их смесями. Группа изобретений также касается способа приготовления раствора для получения оболочки указанной капсулы, способа получения указанной капсулы и способа увеличения прочности оболочки капсулы.

Группа изобретений обеспечивает кишечнорастворимые капсулы, имеющие набухающую агаровую оболочку, по реологическим и структурно-механическим свойствам не уступающую желатиновой оболочке, более устойчивую к перепадам влажности, обеспечивающую возможность дополнительного включения водорастворимых БАВ и позволяющую выпускать агаровые капсулы на капсуляторном оборудовании для мягких желатиновых капсул. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 27 пр., 2 ил.

Основными факторами, ограничивающими применение желатиновых капсул, являются: подверженность желатина микробной контаминации, капсулы могут разрушаться или изменять свою форму под действием прямых солнечных лучей, при температуре более 40°C или при влажности более 75% (4, 5), а также ограничения по применению желатина в связи заболеваемостью губчатой энцефалопатией крупного рогатого скота и ограничениями по применению вегетарианцами и людьми, употребляющими халальную и кошерную пищу (6, 7).

Кроме того, капсулы на основе желатина без дополнительной обработки не пригодны для субстанций, разрушающихся в желудке под действием кислоты (8). Недостаток мягких капсул на основе желатина заключается в том, что они не пригодны для капсулирования гигроскопичных субстанций из-за высокого содержания влаги в оболочке капсулы (5).

В последние десятилетия большой интерес ученых привлекают разработки мягких нежелатиновых капсул, позволяющих улучшить свойства капсул.

Известны технологии создания мягких капсул на основе нежелатиновых полимеров, таких как крахмал, целлюлоза, декстрин, пуллулан, геллан, маннан, поливиниловый спирт и их производные, дополнительно включающие желирующий гидроколлоид, например каррагинан, альгинат или гуаровую камедь (9-26).

Для того чтобы придать капсуле свойства растворимости в кишечнике, используют такие методы, как:

— получение оболочки для кишечнорастворимых капсул на основе производных целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлозы (34-38).

Нанесение кишечнорастворимых покрытий на капсулы сильно усложняют технологию, так как требуется отдельный производственный участок по нанесению покрытий, а также участок капсулирования, что экономически не выгодно. Кроме того, данная технология не подходит для липофильных субстанций. Недостатком технологии гидроксипропилметилцеллюлозных капсул является то, что она заключается в получении твердых капсул и не подходит для включения жирорастворимых действующих веществ без специального дополнительного дорогостоящего оборудования.

Существует способ получения оболочки для кишечнорастворимых капсул на основе альгината (39-42). Недостаток этих капсул заключается в том, что они, из-за специфики полисахаридного полимера, имеют непрочную мягкую оболочку и легко разрушаются от механического воздействия. Создание такой оболочки не позволяет выпускать лекарственные препараты по технологии для мягких желатиновых капсул, что приводит к созданию новой производственной линии и экономическим потерям.

Известно изобретение по созданию мягких капсул, имеющих оболочку на основе гидрофильных полимеров, в том числе и агара (43-45).

Недостатком этих капсул является то, что их оболочка без увеличения ее плотности легко разрушается от механических воздействий и тем самым возникают трудности при производстве капсул, так как процесс отмывки от технологического масла затруднителен и сопровождается большими потерями, что экономически не целесообразно. Также возникают трудности при их упаковке, транспортировании и хранении. Оболочка полученных капсул на основе агар-агар содержащего материала плохо растворима в воде даже при высокой температуре, поэтому капсулы рекомендуется принимать сублингвально. Кроме этого в упомянутом способе не указаны параметры технологического процесса получения мягких капсул на основе агара и в связи с этим невозможно оценить преимущества технологии агаровых капсул.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является мягкая агаровая капсула, в которой водорастворимые БАВ включены в материал оболочки, а жирорастворимые вещества включены в ядро с образованием гомогенной фазы в каждом из структурных элементов капсулы, причем сочетание жирорастворимых и водорастворимых БАВ, в частности витаминов, обеспечивает синергистический эффект препарата в целом. Время распадаемости капсул согласно требованиям Фармакопеи СССР XI изд. в воде составляет не более 20 мин (46).

Недостатком является то, что оболочка капсул изготавливается из полимерного вещества агар-агара и пластификатора, без включения дополнительных вспомогательных веществ, позволяющих приблизить технологические и биофармацевтические свойства агаровых капсул к свойствам мягких желатиновых капсул и обеспечить их растворимость в кишечнике.

При производстве данных капсул не обеспечиваются структурно-механические и технологические параметры, характерные для капсул на основе желатина. Это приводит к тому, что необходимо изменять технологический процесс на производстве, что экономически не выгодно. Кроме того, производство капсул на основе агар-агара сопровождается потерями, превосходящими потери мягких желатиновых капсул.

Задачей настоящего изобретения является создание мягких капсул, имеющих набухающую агаровую оболочку, так чтобы по структурно-механическим параметрам она не уступала желатиновой оболочке, имела минимальное количество вспомогательных веществ и обеспечивала возможность растворения в кишечнике.

Поставленная задача решена тем, что известная мягкая капсула состоит из оболочки из агара и пластификатора, содержащей, по меньшей мере, одно биологически активное вещество, и раствора, по меньшей мере, одного биологически активного вещества в масле (46), согласно изобретению для кишечнорастворимой оболочки вспомогательные вещества предварительно смешивают с водой, добавляют при необходимости водорастворимые биологически активные вещества и 1-10% загустителя; капсулы получают на капсуляторе, предназначенном для мягких желатиновых капсул, с одновременным наполнением их масляными растворами БАВ, и/или растворами жирорастворимых витаминов, и/или масляными экстрактами из растительного и/или животного сырья, и/или растительными, рыбьими жирными маслами, и/или их смесями при температуре 70-99°C, скорость капсулирования 1-20 капсул в секунду, температура охлаждающей жидкости 3-15°C, выдерживают в растворе одноатомного спирта в течение 0,1-10 минут и сушат.

Опытным путем нами установлено, что в качестве полимера предпочтительно использовать полисахарид агар-агар в количестве 1-10%, в качестве вспомогательных веществ, обеспечивающих оптимальные структурно-механические и биофармацевтические свойства оболочка капсулы, содержит 0,1-5 масс. % цитрата натрия и 0,01-2 масс. % лимонной кислоты, а также 1-10 масс. % глицерина и/или 0,1-1 масс. % сорбитола.

Кроме того, для увеличения прочности смесь может содержать соль хлорид натрия, предпочтительно в концентрации 1-3%.

Смесь оставляют для набухания при 15-40°C на 0,1-10 ч, предпочтительно на 0,5-2 ч, более предпочтительно примерно на 1 ч, после чего растворяют полученную смесь при температуре 80-99°C, предпочтительно при температуре 90-98°C, до тех пор, пока смесь не станет гомогенной и прозрачной.

Для придания фармакологических свойств возможно добавление в состав оболочки водорастворимых биологически активных веществ. Для этого в процессе приготовления раствора для капсулирования, до добавления агар-агара, в воде растворяют, предпочтительно при температуре 40-60°C, микроэлементы, водорастворимые растительные экстракты в количестве 0,01-1,5%. Растворение ведут пока смесь не станет гомогенной.

В качестве жирорастворимых БАВ ядро капсулы может содержать масляные растворы жирорастворимых витаминов, такие как витамины А 0,01-20 мас. %, и/или витамин Е 0,1-50 мас. %, и/или витамин D 0,01-20 мас. %, и/или витамин K1 0,01-0,1 мас. %, и/или витамин F (полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 и омега-6) 0,1-100 мас. %, и/или каротиноиды (провитамин А или ликопин или астаксантин или лютеин или зеаксантин или их смеси) 0,01-20 мас. %, и/или коэнзим Q10 0,5-20 мас. %, и/или рыбий жир 0,1-100 мас. %, и/или селеноксантен (селексен) 0,01-0,08 мас. %, и/или нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен или кетопрофен или другие) 5-70 мас. %, и/или смесь поли(диметилсилоксана) и кремния диоксида 4-70 мас. %, и/или жирные масла 0,1-100 мас. %, и/или липидные экстракты из растительного и/или животного сырья 0,1-99,9 мас. %, и/или их смеси и пр.

Экспериментальные исследования, проведенные авторами, позволили установить, что капсулы рационально получать на капсуляторной установке экструзионным способом или методом штамповки, где они формуются и наполняются при температуре 70-99°C, предпочтительно при 80-90°C, наиболее предпочтительно при 85°C. Скорость капсулирования 1-20 капсул в секунду, предпочтительно 3-6 капсул в секунду. Температура охлаждающей жидкости 3-15°C.

При производстве капсул нами обнаружено, что раствор для капсулирования и оболочка на основе полимера агар-агара с модифицирующими добавками по реологическим и структурно-механическим свойствам не отличается от оболочки мягких желатиновых капсул. Это позволяет выпускать агаровые капсулы на капсуляторном оборудовании без изменения технологического процесса.

Кроме того, было установлено, что для увеличения прочности оболочки капсул и сокращения потерь на стадии достаточно выдерживать капсулы в растворе одноатомного спирта, предпочтительно в 95% этиловом спирте, в течение 0,1-10 минут. Данный технологический прием позволил увеличить прочность оболочки, не используя предварительное выдерживание в водном растворе многоатомного спирта.

Были получены капсулы сферической или продолговатой формы, имеющие гладкую поверхность, без повреждений и видимых воздушных и механических включений, заполненные маслянистой жидкостью. Время распадаемости капсул отвечало требованиям ГФ XI, вып.2, с. 144 и ЕР 7.0, р. 708 для кишечнорастворимых капсул и составляло в растворе фосфатного буфера не более 5 мин при 37°C.

По сравнению с технологией мягких агаровых капсул (RU 2405542) предлагаемый способ получения агаровых капсул позволяет: сократить выдержку в растворе многоатомного спирта, улучшить структурно-механические свойства капсул, сократить технологические потери.

Экспериментально было установлено, что оболочка мягких агаровых капсул в 3-4 раза тоньше оболочки мягких желатиновых капсул.

Для улучшения внешнего вида, вкуса и повышения стабильности капсула может дополнительно содержать во внешней оболочке и/или в ядре антиоксиданты, консерванты, ароматизаторы, подсластители, красители.

Кроме этого в данном изобретении указаны параметры технологического процесса получения мягких кишечнорастворимых капсул на основе агар-агара и в связи с этим, можно оценить преимущества данной технологии.

Примеры выполнения оболочки капсул: