карбомеры входят в состав мягких лекарственных форм в качестве
Национальный Фармацевтический журнал
Войти на сайт
КАРБОМЕРЫ В МАТРИЧНЫХ СИСТЕМАХ
Алла Зирко Руководитель фармацевтического отдела IMCD Rus
Carbopol ® представляют собой высокомолекулярные полимеры акриловой кислоты, химически кросс-сшитые с аллилсахарозой или аллилпентаэритролом.
Благодаря тому, что карбополы имеют высокомолекулярный вес (порядка 3-4 млн Дальтон), эти вещества не адсорбируются и не подвергаются метаболизму. Основное различие между вышеназванными полимерами связано с типом заместителя и плотностью сшивки. Также существуют различия в физической форме – полимеры бывают в виде гранул или порошка. В Таблице 1 представлены типы полимеров, рекомендуемых производителем для использования в пероральных формах для модификации профиля высвобождения. Эти полимеры производятся полимеризацией в этилацетате, который является растворителем Ph. Eur./USP/ICH класса III с общепризнанным статусом безопасности GRAS.
По внешнему виду Carbopol ® и Noveon ® представляют собой белый гигроскопичный порошок, в связи с чем данные вещества нужно хранить в плотно укупоренной таре. Если говорить о химической стабильности, карбополы стабильны при нормальных условиях хранения и даже в течение 5 лет хранения не наблюдается значительных изменений параметров качества. Сам по себе порошок нерастворим в воде ввиду своей кросc-сшитой природы. Carbopol ® и Noveon ® набухают в воде и некоторых полярных растворителях, образуя вязкие дисперсии, но для большинства типов необходима нейтрализация.
Компания Lubrizol производит свои карбомеры в соответствии сGMP на двух площадках: Калверт Сити, США и Калло, Бельгия. На полимеры Carbopol ® имеется монография в EP, USP и JP, а на Noveon ® монография представлена только в USP.
Рассмотрим механизм действия Carbopol ® и Noveon ® в матричных таблетках. Карбомеры набухают в воде, но не растворяются. В то время, как другие гидрофильные вспомогательные вещества, часто используемые для контролируемого высвобождения (ГПМЦ или ГПЦ), представляют собой линейные полимеры, несшитые химически и, следовательно, растворимые в воде. Высвобождение АФИ из твердых форм с Carbopol ® и Noveon ® в качестве матриц происходит двумя способами: диффузией через гелевый слой полимера, образующийся при контакте с водной средой (гидрогель) и, одновременно, релаксацией матрицы, во время которой в набухшей матрице происходят конформационные изменения молекул карбополов, дающие усиление диффузионных процессов, определяющих высвобождение АФИ. Таким образом, гидратированный матричный слой контролирует проникновение воды в негидратированное ядро и диффузию активного вещества через гидратированную матрицу. В отличие от линейных полимеров Carbopol ® и Noveon ® не растворяются во время процесса высвобождения АФИ.
Рассмотрим факторы, влияющие на высвобождение активного ингредиента.
ТИП ПОЛИМЕРА
Неплотно кросс-сшитый карбопол Carbopol ® 971P NF более эффективен для получения контролируемого высвобождения, чем плотно кросс-сшитый полимер Carbopol ® 974P NF. Промежуточный вариант высвобождения препарата может быть получен совместной комбинацией обоих типов полимера. На Рисунке 3 схематично изложены данные по высвобождению кетопрофена из монокомпонентных и комбинированных карбомерных матриц.
УРОВЕНЬ ВВОДА ПОЛИМЕРА
Увеличение концентрации карбомера в рецептуре приводит к замедлению и более линейному высвобождению препарата. При низкой концентрациии высвобождение может быть более эффективно по сравнению с использованием эфиров целлюлозы в качестве матрицы.
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Высвобождение из таблеток происходит в целом медленнее для препаратов с малорастворимыми в воде АФИ. Также высвобождение лекарственного препарата из матрицы может быть зависимо от среды растворения благодаря анионной природе полимера. Сам процесс набухания и образования гидрогеля не зависит от pH среды. Однако, необходимо отметить, что pH все-таки незначительно влияет на высвобождение препарата в различных средах, что показано на Рисунках 5 и 6. Таким образом, значимым параметром, влияющим на скорость высвобождения, является комбинация степени растворимости АФИ и ее зависимости от pH среды.
Синергетический эффект комбинированной матрицы может быть показан при применении с широким рядом АФИ различной растворимости. Таблетки могут быть получены как методом прямого прессования, так и влажной грануляцией с низко или среднедозируемыми АФИ. На Рисунках 7 и 8 показаны результаты высвобождения разных АФИ из таблеток, полученных влажной грануляцией. В буферной среде синергетическое межполимерное взаимодействие происходит за счет переплетения цепи ГПМЦ с набухшими частицами карбополов.
Также встречается синергетическое применение полимеров Carbopol ® с другими ингредиентами для пролонгированного высвобождения, например ГПЦ, КМЦ натрия, альгинат натрия, ПЭО и метакриловый полимер.
Рассмотрим некоторые рекомендации по применению полимеров Carbopol ® в рецептурах таблеток пролонгированного высвобождения. В зависимости от различных параметров самого АФИ профиль высвобождения препарата может варьироваться. Для высокодозируемых АФИ обычно рекомендуется использовать высокую концентрацию полимера. В случае если АФИ хорошо растворима, необходимо также увеличивать концентрацию полимера. Так для водорастворимых АФИ в качестве отправной точки расчета рецептуры можно использовать 10% концентрацию полимера в виде порошка (при влажной грануляции) и 25% полимера в виде гранул (при прямом прессовании). Низкой концентрации полимеров вполне достаточно для рецептур с малорастворимыми АФИ.
При высокорастворимых и высокодозируемых АФИ могут потребоваться иные подходы в связи с увеличением уровня полимера. Например, использование комбинированной полимерной матрицы или комбинированной технологии производства (добавление полимера внутри- и экстрагранулярно, покрытие матрицы и т.д.). Малорастворимые АФИ также могут быть использованы в рецептуре пролонгированных таблеток на основе карбомеров. На рынок уже выпущены препараты нифедипина, карбоната лития и мезаламина.
Ионное взаимодействие не происходит в случае, если АФИ по своей природе является катионным веществом. Примеры таких препаратов следующие: декстрометрофан, диэтилпропион, глюкозамин, метформин, метопролол и псевдоэфедрин.
Кислотная природа полимера Carbopol ® может формировать внутренний pH в таблетке. Это явление очень важное для стабильности АФИ и свойств растворимости внутри матрицы.
БИОДГЕЗИВНЫЕ СВОЙСТВА
Полимеры Carbopol ® и поликарбофил Noveon могут обеспечивать биоадгезивные свойства и/или контролируемое высвобождение. В научной литературе доступны многочисленные исследования в отношении использования данных полимеров в качестве биоадгезивов. Полимер Carbopol ® 971P NF был включен в рецептуру сублингвальных таблеток доксициклина для обеспечения как свойств биоадгезии, так и замедленного высвобождения препарата. Рецептура сублингвальных таблеток Бупренорфина, содержащая полимер Carbopol® 974P NF, обеспечивает соответствующую силу мукоадгезии и высвобождение препарата.
Таким образом, полимеры Carbopol ® и Noveon ® обладают важными преимуществами при производстве пероральных твердых лекарственных форм, требующих модификации профиля высвобождения АФИ. Низкое содержание полимера в рецептуре (5-30%) позволяет уменьшить размер ядра таблетки и дает большую гибкость в модификации высвобождения. Также, благодаря структуре полимеров, их можно использовать в различных технологических стадиях, не опасаясь снижения их свойств.
Более подробную информацию о применении данных вспомогательных веществ вы сможете получить у менеджеров компании IMCD Russia и IMCD Ukraine.
3. Вспомогательные вещества в мягких лекарственных формах, их роль, номенклатура
3.1. Основообразующие вещества мягких лекарственных форм
Мази – мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки. Мази состоят из основы и одного или нескольких лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных. В форме мазей применяются вещества, относящиеся ко всем фармакологическим группам: антисептики, анестетики, гормоны, витамины, противогрибковые средства, анальгетики, антибиотики и др.
По способу нанесения мази классифицируют:
По консистенции мази классифицируют:
По типу дисперстной системы мази классифицируют:
-гомогенные: экстракционные мази, мази растворы, мази сплавы.
— гетерогенные: суспензионные мази, эмульсионные мази и комбинированные мази
По глубине проникновения лекарственного вещества мази классифицируют:
— глубокого действия: проникающие и резорбтивные.
Мази и основы для них могут представлять собой одно-, двух- или многофазную систему. Они могут состоять из природных и/или синтетических веществ. Значение и роль основ в технологии мазей весьма важны и разнообразны, что подтверждено многочисленными исследованиями. Основы обеспечивают необходимую массу мази и, соответственно, надлежащую концентрацию лекарственных веществ, мягкую консистенцию, оказывают существенное влияние на стабильность мазей. Степень высвобождения лекарственных веществ из мазей, скорость и полнота их резорбции во многом зависят от природы и свойств основы. Известно, например, что мазь кислоты борной 2% на консистентной эмульсионной основе проявляет такую же терапевтическую активность, как аналогичная мазь 10% концентрации, приготовленная на вазелине. В эксперименте на животных показано, что по полноте высвобождения лекарственных веществ мазь натрия сульфапиридазина и гидрокортизона ацетата на 2% геле коллагена превосходит в несколько раз аналогичные мази на адсорбционной основе, смеси вазелина с ланолином безводным 90:10 и других основах. Эти примеры свидетельствуют о том, что мазь следует рассматривать как единое целое, а основы как активную часть мази.
Основные требования к мазевым основам:
— основа должна быть нейтральная (не изменять рН кожи).
-не должна обладать аллергизирующим, сенсибилизирующим, раздражающим действием.
-должна быть химически индифферентна.
-должна хорошо инкорпарировать лекарственное вещество в различных агрегатных состояниях.
В зависимости от назначения:
-должна легко высвобождать лекарственное вещество и проводить его внутрь кожи или обеспечивать поверхностное действие.
-должна обеспечивать необходимую консистенцию.
-должна легко удаляться с кожи и белья.
-должна быть дешевой и доступной, иметь надлежащий товарный вид.
Мягкая консистенция необходима для удобства нанесения на кожу и слизистые оболочки. Химическая инертность основ гарантирует отсутствие взаимодействия с лекарственными веществами, изменения под действием внешних факторов (воздух, свет, влага, температура) и, следовательно, обеспечивает стабильность мази. Отсутствие аллергизирующего, раздражающего и сенсибилизирующего действия мазей во многом зависит от биологической безвредности основ. Важно также, чтобы основы не нарушали физиологических функций кожи (тепло-, влаго- и газообмена). Известно, что наружный слой кожи (эпидермис) в норме обладает кислой реакцией, которая препятствует размножению микроорганизмов. Поэтому требование нейтральности мазевых основ, сохранение первоначального значения рН кожи имеют большое значение. Присутствие микроорганизмов может быть причиной повторного инфицирования воспаленной кожи и слизистой, а также снижения активности лекарственных веществ и изменения консистенции мазей.
Свойства основы должны соответствовать цели назначения мазей. Основы для поверхностно действующих мазей не должны способствовать глубокому всасыванию лекарственных веществ. Основы для мазей резорбтивного действия, наоборот, должны обеспечивать всасывание лекарственных веществ через роговой слой кожи, а также через волосяные фолликулы, сальные и потовые железы. Основы для защитных мазей должны быстро высыхать и плотно прилегать к поверхности кожи.
Классификация вспомогательных веществ и основ для мазей
По функциональному назначению вспомогательные вещества, входящие в состав мягких лекарственных форм, можно разделить на:
вещества, повышающие температуру плавления и вязкость (парафин, спермацет, гидрогенизированные растительные масла, воски и др.);
гидрофобные растворители (минеральные и растительные масла, изопропилпальмиат, полиалкилксилоксаны и др.);
воду и гидрофильные растворители;
эмульгаторы типа М/В (твины и др.);
эмульгаторы типа В/М (высшие спирты, холестерин, спены);
гелеобразователи (карбомеры, производные целлюлозы, полиэтилен, бентонит, желатин и др.);
антимикробные консерванты (мирамистин, цетримид, крезол, пропилнгликоль и др.);
Некоторые вспомогательные вещества могут одновременно выполнять несколько функций и входить в состав в качестве смягчающих и увлажняющих добавок.
В соответствии с принципом степени родства свойств лекарственных веществ и основ, возможности растворения лекарственных веществ в основе все мазевые основы можно разделить на группы:
-Жиры и их производные: жир свиной, масла растительные, жиры гидрогенизированные;
-Гели неорганических соединений: глинистых минералов (бентонитовые основы);
-Абсорбционные (липофильная основа + эмульгаторы ПАВ);
-Воски: воск пчелиный, спермацет, ланолин;
-Эмульсионные (липофильная основа + эмульгаторы ПАВ+вода);
-Углеводородные основы: вазелин, петролат, парафин, масло вазелиновое, озокерит, церезин;
-Гели высокомолекулярных углеводов и белков: крахмала, желатина, эфиров целлюлозы, коллагена;
Примеры основных типов мазевых основ
3.1.1 Гидрофобные основы
Вазелин получают расплавлением твёрдых углеводородов (15-20%) или же их смесей в нефтяном масле с последующей очисткой этой смеси серной кислотой и отбеливающей глиной. Вазелин медицинский применяют в качестве основы для приготовления мазей. Он оказывает противовоспалительное действие и защищает кожу от различных раздражителей. Вазелин широко применяют как самостоятельную мазевую основу, так и в составе мазей. Для нанесения на слизистые оболочки его комбинируют с ланолином. В офтальмологической практике используют вазелин сорта «для глазных мазей», очищенный от примесей, который подвергается горячей фильтрации и стерилизации.
Жиры и их производные.
Масла растительные (Olei pingua): подсолнечное, персиковое, миндальное и др. характеризуются высоким содержанием глицеридов непредельных кислот. Так же, как и жир свиной, они легко проникают через эпидермис кожи, обеспечивая тем самым хорошую всасываемость лекарственного вещества из линиментов и мазей. Вследствие жидкой консистенции масла применяют в качестве основ только в технологии линиментов, в других мазях они используются в качестве добавки к основам.
Представляют собой кремний-органические соединения
Эсилон-4,5 – прозрачная маслянистая жидкость без цвета и запаха. Химически инертен. Не оказывает аллергизирующего и раздражающего действия, не препятствует газообмену. По физико-химическим свойствам близок к углеводородам, а по быстроте и глубине всасывания к жировым основам. Не смешивается с водой и глицерином, смешивается с эфиром, хлороформом и вазелиновым маслом.
Аэросил – коллоидный кремния диоксид. При введении в концентрации 8-16 % способствует увеличению вязкости и замедлению высвобождения лекарственного вещества.
3.1.2 Гидрофильные основы
Гели природных высокомолекулярных веществ
Крахмал картофельный, пшеничный, кукурузный и рисовый представляет собой белый порошок без запаха и вкуса. В воде не растворяется, при нагревании крахмальный порошок сильно набухает, образуя коллоидный крахмальный клейстер, характеризующийся высокой вязкостью и клейкостью. Крахмальный клейстер широко используется в фармацевтической практике как склеивающее вещество при изготовлении таблеток, в качестве загустителя – в суспензиях и эмульгаторов, загустителя и стабилизатора при изготовлении эмульсий.
Агар – легкие, тонкие, лишенные цвета и запаха пластинки, получаемые высушиванием отвара некоторых видов красных водорослей. Агар в холодной воде набухает, в горячей – легко растворяется, образуя вязкие растворы. В качестве загустителя агар значительно превосходит некоторые природные камеди и протеины, в частности желатин. Вязкие растворы агара обладают слабой эмульгирующей способностью, однако стабилизируют эмульсии, суспензии и другие жидкие лекарственные формы благодаря своей высокой вязкости. Агар совместим с большинством известных лекарственных веществ; его растворы стабильны в широком интервале pH.
Желатин – продукт частичного гидролиза коллагена, представляет собой бесцветные, слегка желтоватые пластинки, беззапаха. Имеет сетчатую структуру, вследствие которой имеет выраженную стадию набухания. Совместно с глицерином является основой для изготовления защитных мазей (Паста Унна, хиот-5, хиот-6). Но основа не устойчива к микробной контаминации.
Гели полусинтетических и синтетических ВМВ.
Достоинством этих основ является отсутствие раздражающего и сенсибилизирующего действия, безвредность, возможность использования для получения сухих мазей-концентратов; они обладают высокой осмотической активностью и используются в мазях для лечения ран. К недостаткам этих основ относится несовместимость со многими лекарственными веществами (резорцином, танином, йодом, солями тяжелых металлов и др.), «высыхание» основ, микробное обсеменение. В фармацевтической практике метилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза нашли весьма широкое применение не только как компоненты мазевых основ, но и как стабилизаторы, загустители, склеивающие вещества в различных лекарственных формах.
3.1.3 Дифильные основы.
Адсорбционные основы – гидрофобная основа и эмульгатор ( ланолин безводный, твин – 80, моноглицериды дистиллированные)
Представляют собой безводные комбинации разнообразных компонентов мазевых основ с эмульгаторами, обладающие способностью инкорпорировать воду или водные растворы лекарственных веществ с образованием эмульсий типа вода в масле.
В качестве абсорбционных мазевых основ используются безводные композиции вазелина, свиного сала, петролатума, вазелинового масла с безводным ланолином и его производными, высокомолекулярными жирными спиртами и другими поверхностно-активными веществами.
Пример: Вазелин и ланолин безводный в соотношении 9/1 для глазных мазей и 6/4 для мазей с антибиотиком.
Ланолин способен взаимодействовать с окислами и основными солями тяжелых металлов, а также сенсибилизирует кожу в отношении различных веществ, вызывая аллергические реакции особенно у дерматологических больных.
Эмульсионная основа – состоят из двух фаз: гидрофильной и гидрофобной, нерастворимых друг в друге, но распределенных по типу эмульсий. Эмульсионные мазевые основы характеризуются наличием трех компонентов: гидрофильной фазы (вода), гидрофобной фазы (жир, углеводород, силикон) и эмульгатора.
Благодаря специфике внутренней структуры эмульсионные мазевые основы обладают рядом весьма ценных свойств: ускоряют всасывание кожей лекарственных веществ из мазей, легко наносятся на кожу и смываются, не препятствуют тепло-газообмену кожи, облегчают инкорпорирование основой как водо-, так и жирорастворимых веществ и т. д. Наиболее известной эмульсионной основой является водный ланолин.
Эмульсионные основы находят все более широкое применение в дерматологической практике благодаря своей способности резко усиливать всасывание кожей лекарственных веществ, входящих в состав мази. Эмульсионные основы типа вода в масле, нанесенные на кожу достаточно плотным слоем, затрудняют транспирацию кожи и вызывают ее мацерацию и согревание, приводящее к повышенному кровенаполнению кожи. Гиперемированная кожа в свою очередь отличается повышенной способностью к резорбции лекарственных веществ.
Мази, приготовленные на эмульсионных основах, характеризуются небольшой вязкостью, легко наносятся на кожу и легко с нее удаляются, имеют приятный внешний вид. Их применение благоприятно сказывается на коже: уменьшается сухость, повышается эластичность, снижается воспалительная реакция.
Благодаря подчас значительному содержанию воды эмульсионные основы являются более дешевыми, чем безводные жировые основы.
Важной составной частью эмульсионных основ являются поверхностно-активные вещества (эмульгаторы), обеспечивающие их агрегативную устойчивость. Эмульсионные основы являются одной из наиболее эффективных групп основ и требуют самого широкого распространения в аптечной практике.
Стойкими эмульсионными основами являются предложенные отечественными исследователями сплавы вазелина с олеатом магния, с пентолом (эфир пентаэритрита и олеиновой кислоты), с сорбитанолеатом (эфир сорбита и олеиновой кислоты), включающие различные количества воды. Ассортимент эмульсионных основ исключительно обширен и обусловлен природой и количеством эмульгатора и в меньшей степени характером гидрофобной фазы. Эмульсионные основы нашли особенное распространение в заводских условиях. Выбор той или иной основы при изготовлении мазей имеет исключительно важное значение как с точки зрения стабильности препаратов, входящих в мазь, так и особенно для проявления терапевтического эффекта. Нередко надлежащее лечебное действие дерматологической мази развивается только при подборе соответствующей данному препарату мазевой основы. В этом отношении показательны мази, содержащие препараты стероидных гормонов, которые оказываются стабильными и эффективными только в случае применения специально подобранных основ.
Карбомеры входят в состав мягких лекарственных форм в качестве
Высокая распространенность атопического дерматита, особенно у детей первых лет жизни, представляет собой серьезную проблему для современного здравоохранения. Существующие многочисленные методы лечения данного заболевания не всегда приводят к терапевтическому эффекту, в связи с чем оно приобретает хроническое течение и может рецидивировать у взрослых. Тяжелые формы заболевания наносят психологический, социальный и экономический ущерб семье больного ребенка [2, 4].
Терапевтическая ценность мазей во многом зависит от рационального выбора мазевой основы, поскольку последняя оказывает основное влияние на скорость и полноту высвобождения лекарственных веществ.
Цель исследования
Провести исследования по изысканию оптимальной мазевой основы, обеспечивающей максимальный лечебный эффект лекарственной формы.
Объектами исследования являлись солодки экстракт сухой, содержащий водорастворимые вещества, и «Сальвин, экстракт густой», включающий липофильные соединения.
Экспериментальная часть
Изучаемые мазевые композиции представлены в таблице.
Биофармацевтические исследования проводили двумя методами. Проверяли высвобождение липофильных соединений из «Сальвина, экстракта густого» и водорастворимых веществ из солодки экстракта сухого. Результаты показали, что наилучшей степенью высвобождения обладали составы №12 и №13. Далее изучали реологические показатели и осмотическую активность этих двух композиций.
Изучение реологических параметров мазей проводили на ротационном вискозиметре «Реотест-2» типа RV (Германия) с цилиндрическим устройством.
Составы мазевых композиций с солодки экстрактом сухим и «Сальвином, экстрактом густым»
Компоненты мазевой композиции
Номер мазевой композиции
Солодки экстракт сухой
«Сальвин, экстракт густой»
Спирт шерстяного воска
Вязкость исследуемых мазей зависит от скорости сдвига: при возрастании скорости сдвига вязкость мази резко падает. Такая зависимость свидетельствует о наличии структуры в изучаемых системах. По рассчитанным значениям строили графики взаимозависимости скорости сдвига и касательного напряжения. Полученные кривые (рис. 1 и 2) свидетельствуют о том, что касательное напряжение сначала резко, затем плавно возрастает с увеличением скорости деформации до величин, соответствующих полному разрушению структуры системы.
В период убывающего напряжения вязкость мазей вновь постепенно возрастает, однако восстановление прежней структуры запаздывает. Этот процесс, который отражается на графике в виде петли гистерезиса, образованной восходящей и нисходящей кривыми, характеризует тиксотропные свойства мазей, обеспечивающие их намазываемость и способность к выдавливанию из туб. Петля гистерезиса мазевой композиции №12 по площади немного больше, чем петля композиции №13, из чего можно сделать вывод, что мазевая композиция №12 обеспечивает лучшие тиксотропные свойства.
Для изучения осмотической активности использовали метод диализа через полупроницаемую мембрану [3].
Точную навеску геля (1,0 г) помещали на целлофановую мембрану диализной трубки. Диализную трубку с навеской геля взвешивали и помещали в диализный прибор с водой очищенной, погружая мембрану с навеской на 2-3 мм. Массу диализной трубки после подсушивания взвешивали и определяли прирост массы за счет поглощенной воды через каждые 2 часа до наступления равновесия. Результаты определения осмотической активности представлены на рис. 3.
Рис. 1. Реограмма течения мазевой композиции №12
Рис. 2 Реограмма течения мазевой композиции №13
Рис. 3. Результаты определения осмотической активности
Из результатов определения осмотической активности мазевых композиций следует, что наибольшей осмотической активностью обладает состав №12. Осмотическое равновесие мази наступает через 24 часа. Мазевая основа №13 обладала худшими показателями. Таким образом, можно предположить, что лучшим дегидратирующим действием будет обладать мазь №12.
Вывод
Список литературы