иммунодепрессивное средство в форме мази
Иммунотерапия: механизм действия и клиническое применение иммунокорригирующих препаратов
Неуклонно увеличивается число хронических воспалительных, аллергических, аутоиммунных, эндокринных, онкологических и др. заболеваний. Данные эпидемиологических и статистических исследований последних лет свидетельствуют о значительном ухудшении здоровья н
Неуклонно увеличивается число хронических воспалительных, аллергических, аутоиммунных, эндокринных, онкологических и др. заболеваний. Данные эпидемиологических и статистических исследований последних лет свидетельствуют о значительном ухудшении здоровья нации. Опыт мировой практики по иммунопрофилактике показывает, что эта категория лиц в первую очередь нуждается в вакцинации против инфекционных заболеваний. Есть данные, что с клинической точки зрения вакцинация лиц с различными нарушениями в состоянии здоровья безопасна, однако напряженность иммунного ответа у них ниже, чем у практически здоровых лиц. Для стимулирования формирования поствакцинального иммунитета у таких пациентов назначают различные иммуномодулирующие препараты.
Следует отметить, что наибольший опыт в этой области имеют российские исследователи, которые показали, что при правильном подборе иммуномодулирующего препарата и схемы его введения можно получить быстрый и полноценный иммунный ответ на вакцинацию у лиц, страдающих различной патологией.
Одной из главных целей при назначении иммуномодулирующего препарата при проведении профилактической вакцинации у лиц с различными нарушениями в состоянии здоровья является не только профилактика инфекционного заболевания, но и достижение положительной динамики в течении основного заболевания. При этом врачу необходимо сделать правильный выбор иммунокорригирующего препарата с учетом не только нозологической формы заболевания, но и исходных показателей иммунного статуса.
Иммунная система человека выполняет важную функцию по сохранению постоянства внутренней среды организма, осуществляемую путем распознавания и элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы, как эндогенно возникающих (клетки, измененные вирусами, ксенобиотиками, злокачественные клетки и т. д.), так и экзогенно проникающих (прежде всего микробы). Эта функция иммунной системы осуществляется с помощью факторов врожденного и приобретенного (или адаптивного) иммуннитета. К первым относятся нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, NK- и NKТ-лимфоциты; ко вторым — Т- и В-клетки, которые ответственны за клеточный и гуморальный ответ соответственно. При нарушении количества и функциональной активности клеток иммунной системы развиваются иммунологические нарушения: иммунодефициты, аллергические, аутоиммунные и пролиферативные процессы.
Современная патология характеризуется наличием двух взаимосвязанных и взаимообусловленных процессов, а именно: ростом числа хронических инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими микробами и снижением иммунологической реактивности населения, наблюдаемым практически во всех развитых странах.
Очевидно, что справиться с ростом инфекционной заболеваемости с помощью одних только антибиотиков практически невозможно. Антибиотик подавляет размножение возбудителя заболевания, но конечная его элиминация из организма является результатом деятельности факторов иммунитета. Более того, длительное неконтролируемое применение антибиотиков снижает иммунологическую реактивность организма. Поэтому на фоне подавленной иммунореактивности эффективность действия антибиотиков, а также противогрибковых, противовирусных и других химиотерапевтических средств снижается.
В связи с этим в настоящее время резко возрос интерес врачей к препаратам, действующим на иммунную систему организма. Рынок предлагает большое количество лекарственных средств, пищевых добавок и просто пищевых продуктов, действующих на иммунитет. Практикующему врачу зачастую трудно разобраться в этом громадном потоке информации и предложений и выбрать нужное средство. Кроме того, в настоящее время имеется большая путаница в определениях, что такое иммунокорректор, иммуномодулятор, иммуностимулятор.
Назначение с лечебной или профилактической целью при заболеваниях, связанных с нарушениями иммунитета, препаратов химической или биологической природы, обладающих иммунотропной активностью (лечебный эффект связан с их преимущественным или селективным действием на иммунную систему человека), называется иммунотерапией, а сами препараты могут быть разделены на четыре большие группы:
Иммуномодуляторы — лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту).
Иммунокорректоры — средства и воздействия (в том числе и лекарственные), обладающие иммунотропностью, которые нормализуют конкретное нарушенное то или иное звено иммунной системы (компоненты или субкомпоненты Т-клеточного иммунитета, В-клеточного иммунитета, фагоцитоза, комплемента). Таким образом, иммунокорректоры — это иммуномодуляторы «точечного» действия.
Иммуностимуляторы — средства, усиливающие иммунный ответ (лекарственные препараты, пищевые добавки, адъюванты и другие агенты биологической или химической природы, стимулирующие иммунные процессы).
Иммунодепрессанты — средства, подавляющие иммунный ответ (лекарственные препараты, обладающие иммунотропностью или неспецифическим действием, и другие различные агенты биологической или химической природы, угнетающие иммунные процессы).
Для того чтобы тот или иной лекарственный препарат мог быть отнесен к группе иммуномодуляторов, должна быть доказана его способность изменять иммунологическую реактивность организма в зависимости от ее исходного состояния, т. е. способность повышать или понижать соответственно пониженные или повышенные показатели иммунитета. Для этого исследуемый препарат должен пройти доклинические испытания, проведенные в соответствии с Методическими рекомендациями, утвержденными Фармакологическим государственным комитетом при Минздраве РФ от 10.12.1998. В результате этих испытаний должно быть доказано его иммуномодулирующее влияние на компоненты иммунной системы: фагоцитоз, систему комплемента, гуморальный иммунитет, клеточный иммунитет, систему цитокинов. Далее исследуемый препарат должен пройти клинические испытания в соответствии с правилами GCP, в результате которых на основании двойного слепого рандомизированного исследования будет доказана его клиническая и иммунологическая эффективность. В конечном итоге препарат регистрируется ФГК Минздрава России как иммуномодулятор и выдается разрешение на его широкое медицинское применение и промышленное производство.
Только тот препарат, который прошел доклинические и клинические испытания по описанным выше правилам, отвечает требованиям, предъявляемым к иммуномодулирующим препаратам.
При анализе фармакологического действия иммуномодуляторов необходимо учитывать удивительную особенность функционирования иммунной системы, которая «работает» по типу сообщающихся сосудов, т. е. наличие груза на одной «чаше» приводит в движение всю систему. В связи с этим, вне зависимости от исходной направленности, под влиянием иммуномодулятора в конечном счете в той или иной степени изменяется функциональная активность всей иммунной системы в целом. Иммуномодулятор может оказывать избирательное влияние на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект его воздействия на иммунную систему всегда будет многогранным. Например, вещество X индуцирует образование только одного интерлейкина-2 (ИЛ-2). Но этот цитокин усиливает пролиферацию Т-, В- и NK-клеток, повышает функциональную активность макрофагов, NK-клеток, цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) и т. д. ИЛ-2 не является исключением в этом плане. Все цитокины — главные регуляторы иммунитета, опосредующие действие на иммунную систему как специфических, так и неспецифических стимулов, оказывают множественное и разнообразное действие на иммунную систему. В настоящее время не выявлено цитокинов со строго специфической активностью. Такие особенности функционирования иммунной системы делают практически невозможным существование иммуномодулятора с абсолютно селективным конечным влиянием на иммунитет. Это положение позволяет нам сформулировать следующий принцип.
Любой иммуномодулятор, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), будет в той или иной степени оказывать воздействие и на все другие компоненты иммунной системы.
Существуют три основные группы заболеваний иммунной системы: иммунодефициты, аллергические и аутоиммунные процессы. Рассмотрим, при каких заболеваниях целесообразно применение иммуномодуляторов.
Аллергические заболевания. При аллергических заболеваниях использование иммуномодуляторов целесообразно в тех случаях, когда эти заболевания осложнены какими-либо проявлениями вторичной иммунной недостаточности: например, атопический дерматит с пиодермией, бронхиальная астма с явлениями хронического гнойно-обструктивного бронхита, рецидивирующей герпетической или цитомегаловирусной инфекции и т. д. В этих случаях эффект иммуномодуляторов направлен на ликвидацию у больного с аллергическим процессом инфекционного очага. В ряде случаев это может существенно улучшить клиническую картину основного заболевания. Например, применение иммуномодулируюшей терапии у больных бронхиальной астмой может удлинять продолжительность ремиссии до одного года. Однако во всех этих случаях иммуномодулируюшая терапия не направлена на основную причину заболевания, т. е. не является этиотропной. Как известно, при аллергических заболеваниях происходит активация Тh2-клеток и повышена продукция цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13. ИЛ-5 способствует созреванию эозинофилов и их активации. ИЛ-4 и ИЛ-13 индуцируют В-клетки к синтезу иммуноглобулина IgE. Следовательно, с иммунологических позиций, повышенная активность Тh2-клеток является основным звеном в патогенезе аллергических реакций. Отсюда становится очевидным, что одним из направлений в иммуномодулирующей терапии этих процессов является применение препаратов, снижающих активность Тh2-клеток и повышающих активность Тh1-клеток, т. е. иммуномодуляторов.
Аутоиммунные заболевания. При аутоиммунных заболеваниях в настоящее время довольно широко применяются иммунотропные препараты, относящиеся к группе иммунодепрессантов, действие которых направлено на подавление аутоиммунного воспалительного процесса. Их применение, как правило, дает быстрый и хороший клинический эффект. Тем не менее, такое лечение, вероятно, нельзя считать этиотропным, так как оно направлено на патогенез, а не на причину заболевания. Так, применение гормональных препаратов при рассеянном склерозе, являющемся Thl-опосредованным заболеванием, дает хороший клинический эффект, но не удлиняет продолжительность ремиссии — важного показателя эффективности терапии. В основе этиопатогенеза многих аутоиммунных заболеваний, как и при аллергических процессах, лежит дисбаланс Th1/Th2. При рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, аутоиммунных тиреоидитах наблюдается повышенная активность Тh1-клеток, при системной красной волчанке, аутоиммунных васкулитах, некоторых видах анемий — Th2-клеток. Основанием для применения иммуномодуляторов при аутоиммунных процессах, как и при аллергии, являются инфекционные процессы, осложняющие течение основного заболевания.
Иммунодефициты. Повышенная инфекционная заболеваемость служит главным проявлением как первичных, так и вторичных иммунодефицитов. Возникает вопрос: целесообразно ли применение иммуномодулирующих препаратов при первичных иммунодефицитах, в основе которых лежит генетический дефект. Естественно, с помощью этих препаратов исправить генетический дефект невозможно. Но антиинфекционная защита является многокомпонентной, и можно ожидать, что при некотором повышении с помощью иммуномодуляторов функциональной активности нормально работающего компонента иммунной системы будет скомпенсирована, хотя бы частично, «плохая работа» дефектного компонента. Существенное улучшение клинического состояния и показателей иммунного статуса наблюдается у больных с пониженным уровнем всех классов иммуноглобулинов (общая вариабельная иммунологическая недостаточность) при их лечении иммуномодулирующими препаратами, активирующими фагоцитоз, в частности, Полиоксидонием. Хорошо продуманное применение иммуномодулирующей терапии у больных с некоторыми формами первичных иммунодефицитов может дать хороший клинический результат.
Главной мишенью применения иммуномодулирующих препаратов являются вторичные иммунодефициты, которые характеризуются частыми, рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными процессами всех локализаций и любой этиологии. В основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат те или иные изменения в иммунной системе, которые и служат одной из причин существования этого процесса. Исследование параметров иммунной системы может не всегда выявить эти изменения, поэтому при наличии в организме хронического инфекционно-воспалительного процесса можно назначать больному иммуномодулирующие препараты даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе. Как правило, при этих процессах в зависимости от вида возбудителя врач назначает антибиотики, противогрибковые, противовирусные средства или другие химиотерапевтические препараты. Мы считаем, что во всех случаях, когда врач назначает противомикробные средства при явлениях вторичной иммунологической недостаточности, следует назначать и иммуномодулирующую терапию. При лечении процессов иммуномодуляторы применяют в основном в комплексном лечении совместно с этиотропными химиотерапевтическими средствами.
Таким образом, основным критерием для назначения иммуномодулятора служит клиническая картина заболевания, проявляющаяся наличием хронического инфекционно-воспалительного процесса, трудно поддающегося адекватному антиинфекционному лечению.
Возникает вопрос: как применять иммуномодуляторы в комплексном лечении хронических инфекций. Мы считаем, что иммуномодуляторы следует назначать не после и не перед приемом антибиотиков или противовирусных препаратов, а одновременно с ними. В этом случае по возбудителю будет нанесен двойной удар: антибиотик или другое химиотерапевтическое средство снижает функциональную активность микроба, а иммуномодулятор повышает функциональную активность клеток иммунной системы, за счет чего достигается более эффективная элиминация возбудителя из организма. Следует избегать «модного» утверждения о негативном влиянии антибиотиков на иммунную систему. В настоящее время на вооружении у врачей имеется ряд антибиотиков, не оказывающих ингибирующего действия на иммунитет. При прочих равных условиях врач должен отдавать предпочтение последним. Отдельным является вопрос о применении иммуномодуляторов при острых бактериальных и вирусных инфекциях.
Как правило, их назначение не рекомендуется при острых процессах, поскольку это может утяжелить их течение. Например, при вирусной инфекции активация ЦТЛ может вызвать фатальный исход за счет массивного разрушения тканей, инфицированных вирусом. Это, вероятно, нужно иметь в виду при назначении химических препаратов, а также препаратов бактериального происхождения, являющихся мощными индукторами провоспалительных цитокинов. Применение иммуномодуляторов при острых инфекционных процессах, особенно бронхолегочного аппарата, может быть оправдано у иммунологически компрометированных людей, например у лиц, относящихся к группе часто и длительно болеющих. Иммуномодуляторы в этих случаях применяются с целью предупреждения развития постинфекционных осложнений. Наличие у Полиоксидония детоксицирующих и антиоксидантных свойств делает возможным его применение при острых инфекционных заболеваниях. Клиническая практика показывает эффективность и безопасность его применения при острых инфекциях. Мы полагаем, что не только Полиоксидоний, но и другие иммуномодуляторы с антиоксидантными и детоксицируюшими свойствами могут применяться при острых инфекционных процессах у иммунологически компрометированных лиц.
Нередко возникает вопрос, можно ли проводить иммуномодуляцию в виде монотерапии. Р.?В.?Петровым было впервые сформулировано понятие «иммунореабилитация», под которым понимается комплекс медикаментозных и немедикаментозных лечебных мероприятий, направленных на восстановление функциональной активности иммунной системы и здоровья человека. Мы полагаем, что при иммунореабилитационных мероприятиях иммуномодуляторы могут применяться в виде монотерапии и в комплексе с различными общеукрепляющими средствами. Это оправдано:
В заключение можно сформулировать некоторые общие принципы применения иммуномодуляторов у больных с недостаточностью антиинфекционной защиты:
Иммунодепрессанты (лекарственные препараты, подавляющие активность иммунной системы)
Иммунодепрессанты (иммуносупрессивные препараты) – это особая группа лекарственных средств, которые подавляют иммунитет.
Однако существуют ситуации, когда под влиянием определенных условий защитные иммунные механизмы приобретают извращенные черты и становятся причиной развития нежелательных реакций. К таким реакциям относят аутоиммунные заболевания и реакция отторжения трансплантата.
Аутоиммунные заболевания – это обширная группа воспалительных болезней, связанных с нарушением функции иммунной системы, при котором иммунитет начинает воспринимать собственные органы и ткани (например, щитовидную железу, поджелудочную железу, слюнные, слезные железы, нервную, мышечную, соединительную ткани, капилляры сосудов) как чужеродные объекты и активно атакует их.
Реакция отторжения трансплантата – угрожающая жизни реакция, возникающая у пациента после пересадки ему чужого органа или ткани. При этом иммунитет пациента начинает атаковать пересаженный от донора орган или ткань, принимая его за опасную чужеродную структуру.
Риск развития реакции отторжения трансплантата отсутствует только при аутотрансплантации – когда пациент является донором для самого себя (например, при пересадке кожи из одного участка тела на другой или же при трансплантации заранее отобранного и законсервированного костного мозга или стволовых клеток после тяжелой химиотерапии или лучевой терапии рака) и изотрансплантации – когда донором является однояйцевый близнец, абсолютно идентичный по генетическим и иммунологическим характеристикам пациенту.
Во всех остальных случаях реакция отторжения трансплантата без определенных мер по угнетению иммунитета неминуема.
Для этих целей и используют препараты группы иммунодепрессантов – средства, подавляющие иммунный ответ.
Показания к применению
Препараты иммунодепрессантов применяют при заболеваниях, связанных с извращенно-активным иммунитетом:
Помимо этого, отдельные иммунодепрессанты используют при тяжелом поражении почек – нефротическом синдроме на фоне гломерулонефрита или гломерулосклероза (циклоспорин, глюкокортикостероиды).
Также некоторые препараты иммунодепрессантов (цитостатики, глюкокортикостероиды, ингибиторы кальциневрина) назначают в комплексной или поддерживающей терапии злокачественных опухолей – рака крови, молочной железы, почек, легких, поджелудочной железы, лимфомах, хорионкарциномах и т.д.
Глюкокортикостероиды дополнительно используют при тяжелых аллергиях – анафилактическом шоке, ангионевротическом отёке (отёке Квинке), бронхиальной астме, атопическом дерматите; при резком падении артериального давления – кардиогенном, травматическом, токсическом шоках; при черепно-мозговой травме, отеках мозга и легких.
Фармакологическое действие
Препараты иммунодепрессантов угнетают иммунитет благодаря подавлению роста и развития иммунных клеток – Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, а также уменьшению образования антител.
Иммунодепрессивное и противовоспалительное действие препаратов иммунодепрессантов реализуется также за счет подавления специфических сигнальных молекул, отвечающих за «общение» клеток иммунитета – цитокинов: интерлейкинов (интерлейкина-1, интерлейкина-4, интерлейкина-6), фактора некроза опухоли-альфа.
Глюкокортикоиды также имеют выраженный противоаллергический и противовоспалительный эффекты, повышают артериальное давление (противошоковый эффект), стимулируют обезвреживающую функцию печени (антитоксический эффект).
Иммунодепрессанты группы цитостатиков, глюкокортикоиды, ингибиторы кальциневрина выраженно угнетают рост и развитие раковых клеток, оказывая дополнительно противоопухолевое действие.
Классификация иммунодепрессантов
Препараты иммунодепрессантов классифицируют на:
Иммунодепрессивное действие присуще также противомалярийным препаратам – хлорохину, гидроксихлорохину, препаратам золота – ауранофину, ауротиомалату натрия, ауротиоглюкозе.
Основы лечения препаратами иммунодепрессантов
Лечение препаратами иммунодепрессантов обычно очень длительное – составляет от нескольких месяцев до нескольких лет. Однако чаще всего эти препараты пациенту нужно принимать пожизненно (особенно в случае пересадки органов или тканей).
Препараты глюкокортикостероидов следует использовать рано утром – в промежутке времени между 6 и 7 часами утра. Такой режим помогает препаратам достичь своего максимального эффекта, а также снизить выраженность их побочного действия.
Особенности лечения препаратами иммунодепрессантов
Препараты иммунодепрессантов имеют большое количество побочных эффектов, кроме того, они значительно влияют на действие других лекарственных средств, повышая их токсичность. Поэтому иммунодепрессанты используют только по назначению и под строгим контролем врача.
Препараты иммунодепрессантов, подавляя иммунную защиту организма, делают его гораздо более чувствительным к инфекционным заболеваниям – бактериальным, вирусным, грибковым. Также иммунодепрессанты маскируют симптомы острых инфекционных заболеваний, в том числе простудных, что может привести к развитию более тяжелых состояний, например, пневмонии.