кишечнорастворимые лекарственные формы разрабатываются для

Кишечнорастворимые лекарственные формы разрабатываются для

Данное научное исследование направлено на доказательство эффективности использования кишечнорастворимых капсул для доставки препаратов. Этот метод достаточно инновационный и стремительно набирает популярность среди производителей лекарственных средств. В статье приводятся основные принципы работы капсул с энтеросолюбильным покрытием и детально описанный научный эксперимент, который проводился для оценки этой технологии.

— Преимущества кишечнорастворимых капсул

— Эксперимент: эффективность кишечнорастворимых капсул

— In Vitro тесты и результаты

— Результаты исследования в организме человека

Заказать кишечнорастворимые капсулы, прошедшие подтверждение соответствия, можно на нашем сайте по этой ссылке >>>
или по телефону: +7 (499) 350 80 20

Технология доставки лекарств кишечнорастворимой капсулой (ECDDT) была разработана для обеспечения пероральной доставки с полной кишечной защитой и быстрым высвобождением в верхнем желудочно-кишечном тракте (GI) без использования покрытий. Энтеросолюбильные свойства ECDDT достигаются путем включения фармацевтически одобренных кишечных полимеров в оболочку капсулы с использованием обычных способов изготовления капсул с покрытием. Исключая стадии подготовки и применения, используемые для кишечнорастворимого покрытия, технология ECDDT может предложить ускоренные сроки разработки и снизить программный риск. ECDDT также может позволить пероральную доставку чувствительных молекул, таких как нуклеотиды и пептиды, биологические продукты, такие как вакцины, и живые биотерапевтические продукты (LBP), которые чувствительны к высоким температурам или к водному раствору для покрытия, связанному с процессом его нанесения. Было показано, что энтеросолюбильные свойства и быстрое высвобождение специализированных оболочек капсул ECDDT соответствуют стандартам фармакопеи, как внутри организма, так и вне его. В качестве модельного соединения используется эсмепразол магния тригидрат (EMT).

Преимущества кишечнорастворимых капсул

Энтеросолюбильная защита исторически придавалась твердым лекарственным формам путем нанесения герметичного слоя с последующим нанесением покрытия с относительно высоким коэффициентом усиления (обычно ≥ 10%) с помощью рН-чувствительных полимерных систем с использованием роторных перфорированных панелей или оборудования с псевдоожиженным слоем.

Этапы производства, связанные с энтеросолюбильным покрытием, добавляют сложность, время и риск для действующего вещества. Оценка H2 Pharma Consulting приводит следующие моменты, на которые надо обратить внимание при использовании технологии ECDDT, чтобы уменьшить сложность разработки и обработки лекарственных форм для растворения в кишечнике:

Основная проблема при доставке препарата пероральным способом – защита различных чувствительных молекул, таких, как нуклеотиды, пептиды, живые биофармацевтические продукты, а также вакцин, от кислотного и ферментативного расщепления в желудочно-кишечном тракте. В некоторых случаях пероральная доставка может быть исключена полностью из-за необходимости кишечного покрытия. Высокие температуры (> 40 ° C), связанные с нанесением функционального покрытия и сушкой, могут деградировать эти чувствительные вещества и, как таковые, часто требуются парентеральные или другие пути доставки. Таким образом, использование кишечнорастворимых капсул может позволить пероральную доставку таких активов, обеспечивая полную энтеральную защиту и быстрое высвобождение вещества в верхнем желудочно-кишечном тракте.

Эксперимент: эффективность кишечнорастворимых капсул

Описание эксперимента

Энтеросолюбильные свойства кишечнорастворимых капсул оценивали с использованием эсмепразола магния тригидрата (ЕМТ) в качестве модельного соединения в виде гранул без покрытия. EMT был выбран в качестве модельного соединения как из-за релевантности рынка, так и высокой чувствительности к кислотной среде желудка. Известно, что ЕМТ быстро разрушается в кислых средах с кратковременной химической нестабильностью. Этот процесс легко идентифицируется желто-коричневым обесцвечиванием.

In Vitro тесты и результаты

Препараты в кишечнорастворимой капсуле с использованием ЕМТ были показаны в соответствии со спецификациями как для фармакопейного дезинтеграции, так и для испытания на растворение для гастроустойчивых лекарственных форм, как обсуждается далее.

Капсулы (n = 6) заполняли 20 мг гранул ЕМТ, не покрытых оболочкой, и затем оценивали с использованием устройства для дезинтеграции EP / USP типа B. Тест проводили в течение 2 часов на стадии кислоты (pH 1,2) без диска, а затем около 1 часа на буферной стадии (рН 6,8) с помощью диска. Для сравнения коммерчески доступные «кислотоупорные» капсулы, не предназначенные для предотвращения поступления жидкости в среду с pH 1,2, заполнялись теми же таблетками ЕМТ и тестировались с использованием того же метода.

Кишечнорастворимые капсулы (ECDDT) не показали никаких признаков раннего распада, разрыва или выделения содержимого, и после 2 часов на кислотной стадии не наблюдалось значительного обесцвечивания среды (рисунок 1). В буфере с pH 6,8 капсулы быстро дезинтегрировали в течение 30 минут в буферной стадии. Однако кислотоупорные капсулы показали явное свидетельство деформации и выделения содержания в кислотной стадии с быстрым обесцвечиванием среды желтым / коричневым цветом.

После кислотной стадии оба образца капсулы были открыты для наблюдения за заполненным содержимым. Содержание коммерческих кислотоупорных капсул состояло из коричневой жидкости с частично растворенными гранулами ЕМТ, демонстрируя, что значительное количество кислой среды мигрировало внутри капсул, что приводило к деградации ЕМТ. Гранулы ЭМТ в капсулах ECDDT показали минимальное обесцвечивание, что указывало на незначительную деградацию.

Капсулы ECDDT (n = 6), заполненные гранулами ЕМТ, также оценивали в соответствии с тестом на растворение EP / USP для гастроустойчивых лекарственных форм с использованием аппарата USP II (весло). Испытание проводили при 37 ° С / 100 об / мин в течение 2 часов на стадии кислоты (рН 1,2), а затем 1 час на буферной стадии (рН 6,8) с отбором проб в регулярные моменты времени. Было также оценено поведение растворения капсул с замедленным высвобождением Nexium 20 мг (n = 6) с использованием того же протокола. Для теста на растворение не наблюдалось солюбилизации капсул ECDDT, и каждая капсула показала менее 2% (LOD) высвобождения эзомепразола через 2 часа на стадии кислоты и более 90% высвобождения через 30 минут на буферной стадии.

Результаты исследования в организме человека

Известно, что эзомепразол демонстрирует быстрое пероральное всасывание (пик плазмы = от 1 до 3,5 часов) и короткий период полураспада (1,5 часа). Чтобы оценить эффективность in vivo для новой технологии, кишечнорастворимые капсулы заполняли гранулами без покрытия EMT и сравнивали с капсулами препарата Nexium, выбранного для исследования. В нем использованы желатиновые капсулы без покрытия, содержащие множественные частицы с лекарственным и энтеросолюбильным покрытием. Капсулы препарата выбирались в рандомизированной открытой однократной дозировке. Также, были проведены фармакокинетическое и гамма-фармакосинтетиграфическое исследования с использованием здоровых добровольцев в состоянии голодания.

Результаты in vivo (рисунок 2) показали, что гранулы не высвобождались из кишенорастворимых капсул в желудке и что капсула быстро открывалась в тонком кишечнике в течение 30 минут после опорожнения желудка до начала высвобождения лекарственного средства из растворения гранул. Капсулы Nexium открыли и выпустили их содержимое в желудок до опорожнения желудка.

Профили PK капсул ECDDT и капсул Nexium показали сходную скорость абсорбции лекарственного средства, особенно в отношении пикового времени Tmax, константы элиминации kel и периода полураспада t½ (рисунок 3). Общая биодоступность ЕМТ была увеличена с использованием композиций капсул ECDDT, при этом Cmax и AUC увеличились на 56% и 32% соответственно по сравнению с Nexium.

Итоги

Технология доставки лекарств с помощью кишечнорастворимой капсулы использует фармацевтическую целлюлозную энтеросолюбильную композицию в качестве водной дисперсии для получения оболочек капсул с помощью традиционной технологии изготовления капсул. Энтеросолюбильные свойства капсул оценивали «in vitro» и результаты показали, что они соответствуют фармакопейным критериям времени растворения. Это продемонстрировано как при тестировании «in vitro», так и «in vivo» при помощи гамма-фармакосинтетики человека, что кишечнорастворимые капсулы защищают активное вещество (ЕМТ) от влияния кислотной среды желудка, не открываются в желудке и обеспечивают быстрое высвобождение в двенадцатиперстной кишке.

Кишечнорастворимые капсулы (ECDDT) представляют собой новое, более быстрое и простое средство для пероральной доставки лабильных веществ, таких как пептиды, нуклеотиды, живые биофармацевтические продукты и вакцины. Интегрированная энтеросолюбильная функциональность в дозированной форме капсулы дает новые возможности для быстрого создания прототипа и скрининга рецептуры, позволяет быстро тестировать результаты «in vivo» и минимизирует риск событий вне спецификации при проблемах с кишечной продуктивностью при испытаниях на расширение и стабильность производства. Избежание высоких температур, связанных с применением кишечнорастворимого покрытия, также может обеспечить пероральную передачу активных веществ, требующих энтеральной защиты, но чувствительных к термическому разложению.

В настоящее время проводятся испытания кишечнорастворимых капсул для дальнейшей оценки диапазона и применения технологии, включая оральные биофармацевтические продукты, вакцины и пероральные пептидные продукты от фазы III доклинических исследований.

Источник

Кишечнорастворимые лекарственные формы разрабатываются для

В. В. Могилюк, менеджер службы инноваций Корпорации «Артериум»

Первые упоминания о препарате, который растворяется после прохождения желудка, датируются 1843 годом во французском патенте. Авторы использовали кусочки мембраны, изготовленные из кишечника овцы, которые после смачивания наносили на пилюлю и подвергали сушке. Подготовленная пилюля обвязывалась тонкой нитью и скреплялась каплей желатина. Авторы заявляли, что приготовленная таким образом пилюля проходит через желудок невредимой и дезинтегрирует в кишечнике, что позволяет исключить «тошнотворную отрыжку», которая случалась при применении желатиновых капсул.

Это были первые задокументированные попытки получения пероральных лекарственных форм (ЛФ) устойчивых к среде желудка и высвобождавших активное начало в кишечнике. Впоследствии, в 1884 г. швейцарским фармацевтом была предпринята удачная попытка улучшить кишечнорастворимое покрытие. Для разработки рецептур были использованы неперевариваемые в желудке материалы: жиры, воски и резины. Первичный успех на рынке завершился разочарованием, так как была обнаружена тенденция кишечнорастворимого покрытия к абсорбции влаги, набуханию и преждевременному разрыву. В 1895 г. другой швейцарский фармацевт использовал новый подход — замачивание наполненных желатиновых капсул в растворе формальдегида с последующей сушкой. Такая обработка капсул упрочняла желатиновую оболочку, замедляла ее растворение, что позволяло высвобождаться активному фармацевтическому ингредиенту (АФИ) в кишечнике. Работодатель изобретателя в 1904 г. получил патент на способ производства пустых желатиновых капсул посредством обработки желатина в формальдегиде, что позволило ему производимые в Германии капсулы экспортировать в США.

В 1938 г. ученые (J. T. Gorleyи C. O. Lee) сфокусировали свое внимание на трех основных материалах: стеариновая кислота, смола Сандарак и шеллак, которые испытывались как отдельно, так и в комбинации с другими вспомогательными веществами (эксципиентами). Учеными было обнаружено, что при использовании спиртового раствора, содержащего шеллак (80 частей) и касторовое масло (20 частей) удается получить подходящее кишечнорастворимое покрытие на поверхности как таблеток, так и капсул.

На сегодняшний день фармация далеко отошла от широкого использования экстемпоральных лекарственных средств. Для нанесения кишечнорастворимых покрытий на таблетки, капсулы, пеллеты, гранулы (рис. 1), кристаллы (рис. 2), при промышленном производстве лекарственных средств (ЛС), используется разнообразное высокотехнологичное фармацевтическое оборудование и робастные формуляции.

Рис. 1. Гранулы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой

Рис. 2. Кристаллы ацетилсалициловой кислоты, покрытые кишечнорастворимой оболочкой

К технологическому оборудованию, используемому для нанесения устойчивых к желудочному соку покрытий, можно отнести: дражировочные котлы, традиционно используемые в фармацевтическом производстве; коатеры — более современные установки для нанесения пленочного и /или суспензионного покрытия; специальные таблеточные прессы для нанесения напрессованных оболочек; установки для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, которые из вышеперечисленных являются наиболее сложными в управлении технологическим процессом. Так как при нанесении пленочного покрытия в установках псевдоожиженного слоя есть возможность влияния на 10 взаимосвязанных параметров (в зависимости от конфигурации установки количество параметров может варьировать).

На фармацевтическом рынке вспомогательных веществ доступны различные типы полимеров, которые растворяются при различных значениях pH — от 4,8 до 7,2. Эти полимеры (например: ацетат фталат целлюлозы, шеллак, полиметакрилаты), как правило, не используются самостоятельно. В рецептуру покрытия могут дополнительно входить функциональные вспомогательные вещества: другие полимеры, пластификаторы и пигменты. Кишечнорастворимые и вспомогательные вещества доступны как в виде монокомпонентов, так и в виде уже приготовленных смесей (например, таких транснациональных компаний как: ISP, BASF, Colorcon) которые значительно облегчают процесс производства готовых ЛФ. Использование готовых смесей снижает риск отклонения качественных характеристик от серии к серии, в том числе устойчивости ЛФ в кислой среде. К формуляциям, обеспечивающим pH-зависимое высвобождение в кишечнике, предъявляется ряд требований: переносимость желудком и кишечником, оптимальная кинетика высвобождения АФИ; устойчивость к механическому воздействию, стабильность при хранении.

Понимание физиологических процессов, связанных с желудком, привратником желудка, двенадцатиперстной кишкой является необходимым при разработке рационального дизайна ЛФ, устойчивых к желудочному соку. Время нахождения ЛФ в желудке зависит от различных факторов: полный или пустой желудок; природа пищи; плотность содержимого желудка и ЛФ; размер ЛФ или частиц, на которые она дезинтегрировала в желудке. Необходимо обращать особое внимание на физико-химические свойства вспомогательных веществ, размер ЛФ или частиц, устойчивых к желудочному соку (капсулы, наполненные пеллетами, гранулами или кристаллами, покрытыми оболочкой; микротаблетки, таблетки или капсулы, покрытые оболочкой); плотность ЛФ; возможность адгезии к стенке желудка.

Для подтверждения устойчивости ЛФ с кишечнорастворимым покрытием к воздействию pH желудка и для контроля кинетики (профиля) высвобождения АФИ из ЛФ в кишечнике используют in vitro тестирование, которое состоит из двух этапов. Первый этап осуществляется в 0,1 Н растворе соляной кислоты, который имитирует условия желудка, а второй — в фосфатном буфере при pH 6,8, который симулирует среду кишечника. В идеальном случае в 0,1 Н растворе соляной кислоты АФИ не высвобождается из ЛФ, а в фосфатном буфере при pH 6,8 высвобождается полностью. Кинетика in vitro коррелирует с in vivo кинетикой высвобождения АФИ, которые предопределяют профиль эффективности и безопасности препарата, поэтому in vitro тестирование, как правило, становится предметом контроля качества.

Устойчивые к желудочному соку кишечнорастворимые ЛФ имеют долгие традиции. Они используются в качестве систем доставки АФИ в тех случаях, когда АФИ:

Ниже приведены аспекты практического применения pH-зависимого высвобождения АФИ.

Используемые НПВС могут провоцировать развитие гастрита из-за воспаления стенки желудка. В свете данной темы, Аспирин Кардио (Байер) как НПВС проявляющее антитромбоцитарное действие, может служить ярким примером использования кишечнорастворимой оболочки. Для профилактики сердечно-сосудистых событий назначают длительные курсы приема аспирина в небольших дозах (50 мг и 100 мг). Специалисты считают, что кардиологическим больным с целью антитромбоцитарной терапии следует назначать препарат в кишечнорастворимой оболочке. Это мнение основано на исследованиях, продемонстрировавших минимальный риск применения данной формы аспирина в отношении частоты возникновения эрозивных и геморрагических изменений в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, по сравнению с обычной формой ацетилсалициловой кислоты.

Однако необходимо отметить, что использование кишечнорастворимых ЛФ для дизайна НПВС далеко не всегда является панацеей, приводящей к улучшению профиля безопасности лекарственных средств. Механизмы повреждения кишечника, обусловленные воздействием НПВС, отличаются от таковых в верхних отделах ЖКТ. При использовании кишечнорастворимой ЛФ имеет место высокая локальная концентрация АФИ. Механизмы повреждения включают в себя прямое поражение слизистой, повреждение митохондрий, нарушение взаимодействия (связей) между энтероцитами, приводящее к повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника для потенциальных патогенных факторов (бактерий и их токсинов, желчных кислот), и нейтрофильную активацию (Fortun P. J., HawkeyC. J., 2005). Наблюдается нарушение микроциркуляции в слизистой из-за подавления синтеза не только простагландинов, но и оксида азота (WalleyM. etal., 2003). При приеме НПВС пусковую роль в повреждении тонкой кишки может играть транслокация кишечной микрофлоры в слизистую оболочку (Lanas A., Scarpignato C., 2006). Помимо этого, воспалительные заболевания кишечника могут обусловливаться аутоиммунными реакциями на собственные ткани. Например, язвенный колит и болезнь Крона, которые возникают вследствие хронического воспаления стенки кишечника, приводящие к сужениям (стенозам) и кровотечениям. Несмотря на то, что НПВС могут инициировать механизмы повреждения кишечника, НПВС используются в лечении воспалительных заболеваний кишечника, дивертикулеза (образование мешковидного выпячивания стенки толстой кишки), в том числе осложненного дивертикулитом. Поэтому необходимо с осторожностью подходить к выбору препаратов НПВС, так как при использовании лекарственной формы с кишечнорастворимым покрытием риск поражения нижних отделов ЖКТ может увеличиваться.

Кишечнорастворимые покрытия нашли применение в производстве пероральных ЛФ антибиотиков. Примером может служить эритромицин — антибиотик системного действия, положивший начало классу макролидов, который широко применяется в амбулаторной практике, особенно в педиатрии, для лечения пневмоний, бронхитов различной этиологии, скарлатины, ангины, гнойных отитов и др. инфекций. Основание эритромицина является кислотолабильным соединением и при пероральном приеме может в разной степени инактивироваться под влиянием соляной кислоты желудка. Кроме этого, на всасывание эритромицина оказывают влияние скорость опорожнения желудка и пища. Поэтому биодоступность препарата при оральном приеме невысока и ее степень может изменяться у различных больных, результатом чего является вариабельность концентрации антибиотика в крови. Это послужило толчком к разработке и внедрению в клиническую практику солей, эфиров, солей эфиров эритромицина и ЛФ, снабженных кислотоустойчивыми кишечнорастворимыми оболочками. Это позволило увеличить биодоступность эритромицина более чем в 2 раза. При приеме основания эритромицина в виде кишечнорастворимых пеллет (диаметром 0,5–1,5 мм) всасывание антибиотика более стабильное, чем при приеме кишечнорастворимых таблеток, и отмечаются более высокие концентрации эритромицина в крови. Это связано с тем, что пеллеты, в отличие от таблеток, не задерживаются в пилорическом отделе желудка. Пища может в большей степени снижать абсорбцию эритромицина из кишечнорастворимых таблеток и, в меньшей степени, из пеллет.

Кишечнорастворимые покрытия используются как для антибиотиков системного действия, так и для воздействия на локальном уровне в просвете кишечника, например, при лечении кишечных инфекций. Наиболее распространенной кишечной инфекцией является вирусный гастроэнтерит, но инфекции могут быть также обусловлены бактериями и простейшими. Устойчивые к воздействию желудочного сока антибиотики являются приемлемым решением для борьбы с бактериальной и паразитарной инфекцией кишечника. Одним из препаратов, подходящих для селективной деконтаминации кишечника от микромицетов рода Candida является натамицин, представленный препаратом ПИМАФУЦИН в форме таблеток с кишечнорастворимым покрытием. К его преимуществам можно отнести то, что натамицин практически не резорбируется в кишечнике. Высвобождение АФИ в просвете кишечника и отсутствие резорбции обусловливает стабильно высокую концентрацию натамицина в месте высвобождения, что обусловливает положительные результаты лечения дисбиоза кишечника с избыточным ростом Candida spp. Кишечнорастворимая оболочка таблеток выгодно отличает ПИМАФУЦИН от других полиеновых средств тем, что предохраняет слизистые оболочки верхних отделов пищеварительного тракта от раздражения и обеспечивает стабильность препарата при хранении. Профиль безопасности препарата предоставляет возможности более безопасного лечения, применимого к беременным, кормящим и новорожденным.

Пероральные ЛФ с кишечнорастворимыми покрытиями используются и для лечения хронического панкреатита — группы хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) различной этиологии, преимущественно воспалительной природы. При приеме антисекреторных средств (Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы) эффективность ферментов повышается, поскольку их оптимальное действие обеспечивается в просвете тонкой кишки при рН не менее 5,0. Микротаблетированные и микрокапсулированные препараты панкреатина в кишечнорастворимой оболочке показали высокую эффективность в лечении экзокринной недостаточности ПЖ. Примером может служить препарат МЕЗИМ ФОРТЕ (MenariniGroupe) в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, который содержит в своем составе липазу, амилазу и протеазу и позволяет корригировать даже тяжелые нарушения полостного пищеварения.

На фармацевтическом рынке присутствуют препараты, применяемые для микробиологической коррекции дисбактериоза кишечника, среди которых бифидо- и лактобактерии. Эти бактерии чувствительны к кислой среде, поэтому на свет появились препараты, например, БИФИ-ФОРМ (Ferrosan) и ЛИНЕКС (Lek) в форме капсул, устойчивых к желудочному соку, позволяющие гарантированно доставлять бактерии в кишечник, что делает терапию заболеваний более надежной. Необходимо отметить, что разработка капсул с кишечнорастворимым покрытием усложняется за счет ряда аспектов. С точки зрения технологической реализации, процесс нанесения кишечнорастворимой оболочки на капсулы сложнее, чем на таблетки. Плотность капсул должна быть такой, чтобы капсула при приеме не находилась на поверхности желудочного содержимого (что может значительно продлить ее пребывание в желудке), а относительно беспрепятственно проходила по ЖКТ дальше. С этой же целью размер капсулы должен быть как можно меньше.

На сегодняшний день широкое распространение получили поливитаминные и полиминеральные лекарственные препараты. При этом многообразие химических веществ может приводить к химической несовместимости ингредиентов в одной ЛФ и в организме человека. В таких случаях использование кишечнорастворимых покрытий может представлять интерес как инструмент для дифференциации мест высвобождения АФИ, посредством которого можно избежать химического взаимодействия веществ между собой, взаимодействия с кислой средой желудка и конкуренции за места связывания в организме человека. Примером использования кишечнорастворимого покрытия может служить препарат ГЕМСИНЕРАЛ-ТД (USVLimited) в форме капсул, наполненных пеллетами железа фумарата, цианокобаламина и кислоты фолиевой.

В данной статье приведен беглый обзор использования кишечнорастворимых покрытий, который на конкретных случаях демонстрирует преимущества их использования. Существующие технологии производства, высокотехнологическое оборудование и широкий выбор вспомогательных веществ позволяют фармацевтическим компаниям осуществлять серийное производство препаратов различных ATCклассов с pH-зависимым высвобождением АФИ и надежным воспроизведением качественных характеристик. Использование кишечнорастворимой оболочки позволяет в ряде случаев обеспечить стабильность АФИ при прохождении желудка, оптимизировать потребительские качества лекарственного средства и улучшить профиль эффективности и безопасности препарата.

Источник

• ← кишечно растворимые формы лекарственных препаратов
• кишечнорастворимые формы аспирина названия →