Что такое габа
Что такое габа
γ-аминомасляная кислота (GABA), которая синтезируется главным образом из глутамата глутаматдекарбоксилазой, является наиболее широко распространенным ингибиторным нейротрансмиттером в ЦНС как беспозвоночных, так и позвоночных. У беспозвоночных (например, насекомых) ГАМК обеспечивает быструю химическую нейротрансмиссию вместе с L- глутаматом, возбуждающим нейромедиатором в соединениях нервных мышц.
Механизмы антагонизма iGABAR были тщательно изучены и хорошо охарактеризованы в последние пять десятилетий с использованием различных технических подходов. Подавляющее большинство доказательств на молекулярном уровне подтверждается экспериментальными результатами, полученными в результате многочисленных фармакологических, электрофизиологических, биохимических и мутагенезных исследований.
Общий баланс между возбуждением и торможением нейронов жизненно важен для нормальной работы мозга. Слишком сильное торможение или слишком слабое возбуждение могут привести к коме, депрессии, пониженному кровяному давлению, седации или сну; с другой стороны, слишком сильное возбуждение или слишком слабое торможение могут привести к ряду состояний, включая судороги, беспокойство, высокое кровяное давление, тревогу и бессонницу. Хорошо известно, что блокировка GABA-закрытого хлоридного канала снижает нейрональное торможение и вызывает эпилептическую или эпилептиформную энцефалопатию.
Что такое габа
Нейромедиаторы – это биологически активные химические вещества, вырабатываемые нервным клетками. Они играют очень важную роль в организме человека и животного. Именно благодаря им происходит передача электрохимического импульса от нервной клетки через синаптическое пространство между нейронами и, в свою очередь, от нейронов к другим клеткам, тканям и органам.
По классификации среди нейромедиаторов различают аминокислоты, пептиды и моноамины. И они уже по своим функциям делятся на возбуждающие и тормозные.
Среди тормозных нейромедиаторов важнейшим является аминокислота ГАМК, или гамма-аминомасляная кислота, которая содержится в ЦНС человека и других млекопитающих. Аминокислота является участником нейромедиаторных и метаболических процессов мозга. В организме образуется из глутаминовой аминокислоты посредством глутаматдекарбоксилазы, то есть последняя преобразует глутамин в ГАМК. Это происходит путем декарбоксилирования по следующей реакции:
Концентрация ГАМК значительно превышает суммарную концентрацию других медиаторов в мозге. Её Разрушение происходит ферментативным путем. В конечном счёте она превращается в янтарную кислоту.
Гамма-аминомасляная кислота оказывает успокаивающее действие. Под её влиянием усиливаются энергетические процессы.
Глутамат обеспечивает внимание и концентрацию, но при его избытке в организме появляется излишняя возбудимость нервной системы, приводящая к симптомами тревоги, волнения, в некоторых случаях эпилепсии.
ГАМК способна бороться с чрезмерной активностью и создавать условия для поддержания баланса в головном мозге. Кроме того, аминокислота оказывает положительное влияние на качество сна, способствуя быстрому засыпанию. Ещё кислота улучшает усвояемость глюкозы мозгом и процесс кровообращения в его тканях.
Стоит отметить, что она имеет большое значение и для спортсменов, так как с помощью неё усиливается выработка белка и замедляется его распад, уменьшает содержание жировой, но увеличивает количество мышечной ткани организма и способствует повышению уровня гормона роста.
Глицин также является нейромедиатором тормозного типа действия, необходимый для реализации эффектов глутамата. У него наблюдается способность блокировать многие информационные потоки. Также глицин является пищевой аминокислотой, входящей в состав белков. Как составная часть белка, он был индефицирован ещё в начале 19-ого века.
Рецепторы глицина расположены на многих участках головного и спинного мозга. Когда устанавливается связь глицина и его рецепторов, происходит уменьшение выброса возбуждающих нейромедиаторов, своеобразная блокировка, и при этом повышается выработка главного тормозного нейромедиатора – гамма-аминомасляной кислоты. В спинном мозге глицин выполняет функцию торможения мотонейронов. По этой причине его часто назначают при повышенном тонусе мышц.
Таким образом, тормозные медиаторы имеют огромное значение в организме человека и животных. С их помощью соблюдается баланс в реализации процессов головного мозга и регулирование деятельности возбуждающих нейромедиаторов.
GABA для ума: почему «Аминалон» — это действительно рабочий ноотроп
Почему этому веществу не обязательно проникать через ГЭБ и при чём тут кишечник.
Привет. Меня зовут Дмитрий, я автор телеграм-канала о ноотропах и продуктивности. Сегодня я хочу поговорить с вами про гамма-аминомасляную кислоту или же ГАМК (GABA).
xВ заголовке вы можете видеть название лекарственного препарата «Аминалон», но если глянуть на его состав, то можно увидеть, что он на 100% состоит из гамма-аминобутировой кислоты (GABA). То есть, собственно ГАМК.
По этой причине нет смысла упоминать конкретно аминалон, так как это всего лишь один конкретный лекарственный бренд.
Интересный факт. ГАМК обильно содержится в некоторых продуктах. Например, некоторые из сортов зеленого чая после ферментации переполнены этим веществом и за счёт этого популярны среди биохакеров.
Первое, что я хотел бы обозначить для самых пытливых умов — нет, это вещество не имеет ничего общего с той самой «кислотой». И вообще, ноотропы никак не пересекаются с наркотиками. То, что некоторые психостимуляторы помогают «творить» не делает их ноотропами.
Второе — если решите принимать что-либо упомянутое в этой или в других моих статьях, то обязательно проконсультируйтесь с врачом. Я хочу для своих читателей только самого лучшего, но всегда есть вероятность, что хороший эффект для меня, обернется проблемами для вас. Будьте благоразумны и не принимайте импульсивных решений!
Теперь давайте вернёмся к главному блюду.
Что такое ГАМК и почему она такая интересная
Гамма-аминомасляная кислота — это штука, которую наш мозг использует как тормозную жидкость для нейронов и одновременно как топливо для митохондрий.
Это как уголь, который можно использовать как для фильтрации воды, так и для поддержания огня в печке.
Дефицита этого вещества в мозге чаще не наблюдается. Если он присутствует, то это заметно по отклонениям в поведении: импульсивность, раздражительность, нарушения сна. Коррекция проходит с помощью комплексного лечения, прием ГАМК в чистом виде делу особо не поможет, так как чаще всего проблема не в недостатке конкретного вещества и в других, более сложных причинах.
Тут стоит отметить интересный факт — наш мозг производит ГАМК из глутамата. Это вещество, которое является его полной противоположностью: в мозге оно отвечает за стимуляцию и «разгон» нервных клеток.
Такие метаморфозы дают понять, что внутри мозга все крайне запутанно. Порой тяжело понять, откуда идут концы и за что дергать, чтобы всё заработало как надо.
Если ввести в организм уже готовую ГАМК (например, в виде того самого аминалона), а не в виде «предварительного» сырья, то с нервной системой. почти ничего не случится. Рецепторы, которые должны использовать ГАМК как «ручник» не воспринимают полученное «добро» от слова никак.
При этом часть вещества при нахождении внутри мозга захватывается непосредственно клетками (с помощью специфических мембранных транспортеров GAT2 и BGT-1, если вам хочется копнуть эту тему глубже) и дальше используется митохондриями как очень качественное топливо.
На страже порядка
Суть в том, что вещества проникает сравнительно немного. Большую часть останавливает так называемый гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Это такая стена, отделяющая кровоток от клеток мозга. Она позволяет не попадать внутрь различному мусору и всему, что не особо полезно для нервных клеток. По крайней мере, без предварительной подготовки.
По пока что непонятной для учёных причине, ГАМК нашему мозгу интересна, но только в очень небольшом количестве. Возможно, дело в том, что организм на данном этапе эволюции не предполагает, что данный «продукт» может находиться в свободном кровотоке и проникновение через ГЭБ происходит в рамках статистической погрешности.
Благо, что это идет не во вред, а только на пользу для мозга. Митохондрии очень рады такому «подгону» и за счет этого достигается ноотропный эффект. Мозг начинает работать ощутимо лучше. Это доказывают как отзывы покупателей ГАМК (GABA) на различных площадках, так и исследования.
По ссылке выше статья, где была проделана огромная работа по изучению тысяч исследований, связанных с оральным приёмом ГАМК. И пусть они говорят, что выводы довольно неоднозначные, моя предвзятость (за счет личного опыта) видит в этой подборке вполне убедительные доказательства того, что эффект есть.
Особенно обратите внимание на то, что являлось целью исследования. Нас интересует сугубо подъем общего уровня энергии и качества мышления, а не избавление от депрессии или от плохого сна. Хотя и там видно косвенное и часто положительное влияние.
Но большая часть там, конечно, ни о чём. Во многом из-за того, что исследователи заостряют своё внимание на каком-то одном факторе, когда самое интересное может происходить совсем в другом месте.
Переваривая хорошее настроение
В последнее время всё больше разговоров о роли кишечника в работе мозга. Многие наверняка слышали о том, что еще один известный нейромедиатор, серотонин, по большей части производится именно в кишечнике. Далее он используется для балансировки внутренних процессов, а в каком-то количестве добирается и до мозга.
С ГАМК история ровно такая же. Буквально недавно ученые начали находить в организме бактерии, которые питаются гамма-аминомасляной кислотой, а некоторые их соседи умеют производить данный нейромедиатор в приличных объемах.
Исходя из этого можно предположить, что на самом деле «магия» ГАМК происходит далеко не в мозге, а в кишечнике. Скорее всего, ГАМК выступает пищей для определенных бактерий, которые в последствии производят вещества, которые положительно влияют на внутреннюю нервную систему ЖКТ. Например, успокаивая его и нормализуя работу мускулатуры. Именно это в итоге приводит к положительному эффекту, который фиксируют практически все принимавшие данное вещество в чистом виде.
Это же дает нам ответ на причину, почему у некоторых людей ГАМК не работает. Просто нет нужных бактерий.
Надеюсь, что в ближайшие годы наука даст нам ответ, так ли это. Пока что живём с тем, что есть и пытаемся понять мир по этим косвенным данным.
А про кишечник и его влияние на нашу жизнь еще поговорим в отдельной статье. Там очень много интересных моментов, которые лично меня заставили знатно перетрясти свои пищевые привычки. Благо, что это дало очень знатные результаты.
Подписывайтесь на телегу, если интересно. Там уже есть несколько постов на эту тему, а также будет анонс большой статьи, когда напишу и выложу её.
Спокоен как GABA
ГАМК. Нейромедиатор — монополист «отрасли» торможения в нервной системе. Находится в состоянии вечной борьбы за влияние со своим бодрым отцом Глутаматом. Основная функция — гашение возбуждающих сигналов: ГАМК убеждает нейроны (и нас, их «хозяев») не реагировать на провокации агрессивных соседей и соблюдать спокойствие, чтобы не пасть жертвами глутаматных козней инсульта. Вероятно, ГАМК участвует в поддержании нормального цикла сна и повышает усвоение глюкозы. Не исключено, что дирижирует она и какими-то сигнальными путями у растений — не зря же это основная аминокислота апопласта помидоров!
Автор
Редакторы
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — главный тормозной медиатор в нервной системе человека. Но только тех из нас, у кого она уже развита. А чтобы обеспечить нам поистине олимпийское спокойствие, ей иногда помогает пёстрая компания очень известных веществ. Мы познакомимся с ГАМК поближе и узнаем, что эта молекула не так проста, как кажется на первый взгляд.
Нейромедиатор покоя
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК; γ-aminobutyric acid, GABA) синтезируется в мозге из глутаминовой кислоты — еще одного нейромедитора — путем ее декарбоксилирования (удаления карбоксильной группы из основной цепи) (рис. 1). По химической классификации ГАМК — это аминокислота, но не привычная, то есть используемая для синтеза белковых молекул, α-аминокислота, где аминогруппа присоединена к первому атому углерода в цепочке. В ГАМК аминогруппа связана с третьим от карбоксильной группы атомом (в глутамате он был первым по счету до декарбоксилирования).
Рисунок 1. Синтез ГАМК. При помощи фермента глутаматдекарбоксилазы (GAD) из нейромедиатора глутамата получается другой нейромедиатор — ГАМК.
веб-атлас поведенческой и структурной анатомии Caenorhabditis elegans
ГАМК синтезируется прямо в мозге и связывается с двумя типами рецепторов на поверхности нейронов — ГАМК-рецепторами типов А и В. Рецепторы типа А раньше подразделялись на рецепторы типов А и С (встречаются преимущественно в сетчатке глаза), но в последующем были объединены в связи с общностью действия. Этот тип рецепторов является ионотропным: при связывании с ними ГАМК в мембране нервной клетки открывается ионный канал, и ионы хлора устремляются в клетку, снижая ее реактивность. Мембрана нервной клетки обладает потенциалом покоя [1]. Внутри клетки меньше заряженных ионов, чем снаружи, и это создает разницу зарядов. Снаружи превосходство создается хлором, кальцием и натрием, а внутри преобладают ионы калия и ряд отрицательно заряженных органических молекул. В теоретическом смысле у потенциала мембраны есть два пути: увеличение (называемое деполяризацией) и уменьшение (гиперполяризация) (рис. 2). В покое мембранный потенциал равен приблизительно −70. −90 мВ (милливольт), а при работе нервной системы начинается «перетягивание каната» между двумя силами — возбуждающими клетку (деполяризующими мембрану) и тормозящими ее (гиперполяризующими).
Рисунок 2. Схема возникновения потенциала действия на мембране клетки. Необходимо изменение содержания ионов внутри и снаружи клетки такой силы, чтобы значение заряда на мембране изменилось и достигло определенного порога. Если это происходит, то мембрана продолжает деполяризоваться дальше, нейрон возбуждается и передает сигнал другим клеткам. Овершут (инверсия) — период, когда потенциал мембраны положителен. Затем следует фаза реполяризации, и заряд мембраны возвращается к прежним значениям.
Чтобы понять, как это работает, надо учесть два момента. Первый — на один нейрон в то же самое время могут воздействовать несколько противоположно направленных сил: например, пять возбуждающих и три тормозящих нейрона сошлись на одной клетке в этом участке нервной системы. При этом они могут воздействовать на дендрит этого нейрона и на аксон в пресинаптической части. Второй момент — нервная клетка, испытывающая эти воздействия, будет работать по принципу «всё или ничего». Она не может одновременно послать сигнал и не посылать его. Все воздействия сигналов, пришедших на клетку, суммируются, и если итоговые изменения потенциала мембраны превысят определенное значение (называемое порогом возбуждения), то сигнал будет передан на другую клетку через синапс. Если же пороговое значение не будет достигнуто, то извините — попробуйте еще раз, ребята. Всё это напоминает басню Крылова про лебедя, рака и щуку: каждый тянет в свою сторону, но не очень понятно, что из этого выйдет.
Итак, молекула ГАМК связалась с рецептором ионного канала. Ионный канал, обладающий довольно сложным строением (рис. 3), раскрывается и начинает пропускать внутрь клетки отрицательно заряженные ионы хлора. Под воздействием этих ионов происходит гиперполяризация мембраны, и клетка становится менее восприимчивой к возбуждающим сигналам других нейронов. Это первая и, пожалуй, главная функция ГАМК — торможение активности нервных клеток в нервной системе.
Рисунок 3. Ионотропный ГАМК-рецептор. Рецептор ГАМКА — гетеропентамер: состоит из 5 белковых субъединиц, которые в зависимости от гомологии аминокислотных последовательностей могут принадлежать к восьми разным семействам (чаще — к α, β, γ; члены ρ-семейства гомоолигомеризуются — получаются рецепторы ГАМКA-ρ, «бывшие» ГАМКC). Это определяет разнообразие ГАМКА-рецепторов. а — Схема строения рецептора. Слева: Каждая из субъединиц на длинном глобулярном N-конце, выходящем на поверхность нейрона, имеет характерную структуру «цистеиновая петля» и участки связывания ГАМК и других лигандов. Далее следуют 4 α-спиральных трансмембранных домена (между последними из них — большая цитоплазматическая петля, ответственная за связывание с цитоскелетом и «внутренними» модуляторами) и короткий C-конец. Справа: Пять субъединиц образуют ионный канал, ориентируясь вторым трансмембранным доменом (оранжевым цилиндром) друг к другу. Это четвертичная структура рецептора. При связывании с двумя молекулами ГАМК рецептор меняет конформацию, открывая пору для транспорта анионов. б — Микрофотография рецептора ГАМК в свином мозге.
а — из «Википедии», б — из статьи [4]
Рецепторы типа В являются метаботропными, то есть влияют на обмен веществ в клетке. Они тоже снижают уровень возбуждения в клетке, но делают это более медленными способами, через систему G-белков. Рецепторы этого типа помогают клетке снизить чувствительность к возбуждающим воздействиям через влияние на кальциевые и калиевые каналы.
Припадки и тревога
ГАМК-ергическая система головного мозга по своему строению напоминает все остальные (рис. 4). Есть ряд глубоко расположенных в мозге структур, откуда нервные волокна, выделяющие ГАМК, идут в другие части нервной системы. Поэтому ГАМК является тормозным нейромедиатором, регулирующим многие процессы — от мышечного тонуса до эмоциональных реакций.
Рисунок 4. ГАМК-ергические пути головного мозга человека. Скопления нервных клеток в глубине мозга рассылают свои отростки в разные отделы нервной системы, чтобы снижать излишний уровень возбуждения.
Однако тормозным медиатором ГАМК становится только в зрелом мозге. В развивающейся нервной системе ГАМК-ергические нейроны могут производить возбуждающее действие на клетки, также меняя проницаемость мембраны для ионов хлора [2]. В незрелых нервных клетках концентрация ионов хлора выше, чем в окружающей среде, и стимуляция рецепторов ГАМК приводит к выходу этих анионов из клетки и последующей деполяризации мембраны. Со временем созревает основная возбуждающая система мозга — глутаматная, — и ГАМК приобретает роль тормозного (гиперполяризующего мембрану) нейромедиатора.
Само созревание мозга — это сложный процесс, который на разных этапах онтогенеза регулируется множеством генов (рис. 5). Нарушение процессов созревания и миграции нейронов приводит к различным неврологическим заболеваниям, например, эпилепсии [3]. Эпилепсия — одно из самых распространенных неврологических заболеваний. При нём нейроны головного мозга генерируют нервные импульсы не так, как следуют — слишком часто и слишком сильно, что приводит к возникновению патологического очага возбуждения в мозге. Именно существование такого очага приводит к припадкам — самому главному и опасному симптому эпилепсии. Такая «разрядка» позволяет на время снизить возбуждение в нервной системе. Мутации в ряде генов приводят к тому, что ГАМК-ергические вставочные нейроны оказываются не на своем месте и не могут полноценно выполнять свои тормозящие функции. На мышиных моделях и при исследовании генотипа людей была установлена связь между мутациями, нарушением миграции и созревания ГАМК-ергических нейронов и развитием эпилепсии.
Рисунок 5. Гены, отвечающие за созревание мозга, включаются в работу на разных этапах онтогенеза. Эмбриональный и постнатальный периоды разделены точкой P0 (рождение). За рост, созревание и функцию тормозящих клеток отвечают гены DLX, ARX, DCX, RELN. Семейство генов DLX (distal-less homeobox) кодирует гомеодомен-содержащие транскрипционные факторы. Большинство экспрессируется при формировании органов чувств и миграции клеток гребня и вставочных нейронов; регулируют экспрессию гена ARX. ARX (aristaless-related homeobox) кодирует гомеодомен-содержащий транскрипционный фактор, контролирующий дифференцировку клеток различных органов. В развивающемся мозге он необходим для миграции вставочных нейронов. DCX (doublecortin) кодирует даблкортин (lissencephalin-X) — ассоциированный с микротрубочками белок, синтезируемый в незрелых нейронах при их делении (маркер нейрогенеза, в том числе у взрослых). Он необходим для правильной миграции и дифференцировки нейробластов, поскольку влияет на динамику микротрубочек цитоскелета (стабилизирует их и группирует). RELN (reelin) — ген секретируемого сигнального гликопротеина рилина. При развитии нервной системы волокна радиальной глии ориентируются в направлении большей концентрации рилина, выстраивая «пути» для миграции нейронов. Необходим этот белок и для правильного построения слоев коры. Активен RELN и в других тканях, даже у взрослых. В развитом мозге рилин секретируется ГАМК-ергическими вставочными нейронами гиппокампа и коры. Вероятно, он стимулирует удлинение нейронных отростков, влияет на синаптическую пластичность и память [7].
Другим аспектом тормозящего действия ГАМК является влияние на эмоциональные процессы — в частности на тревогу. Тревога — это очень обширное понятие. В нём заключены как и совершенно здоровые реакции человека на стрессовые воздействия (экзамен, темная подворотня, признание в любви), так и патологические состояния (тревожные расстройства в медицинском смысле этого слова). Исходя из положений современной психиатрической науки, можно сказать, что есть нормальная тревога и тревога как болезнь. Тревога становится болезнью, когда она мешает вашей повседневной или профессиональной жизни, блокируя принятие любых решений — даже самых необходимых.
Отделом мозга, который отвечает за эмоциональные реакции, является миндалевидное тело — скопление нервных клеток в глубине нашей головы. Это одна из самых древних и важных частей нервной системы у животных. Особой специальностью миндалевидного тела являются отрицательные эмоции — мы гневаемся, злимся, боимся и тревожимся через миндалину. ГАМК позволяет мозгу снижать интенсивность этих переживаний.
Таблетка от нервов
Лекарства, которые эффективны в борьбе с тревогой и припадками, должны связываться с рецептором ГАМК. Они не являются прямыми стимуляторами рецептора, т.е. не связываются с той же частью молекулы, что и ГАМК. Их роль заключается в том, что они повышают чувствительность ионного канала к ГАМК, немного меняя его пространственную организацию. Такие химические вещества называются аллостерическими модуляторами. К аллостерическим модуляторам ГАМК-рецепторов относятся этанол, бензодиазепины и барбитураты.
Рисунок 6. Молекула барбитуровой кислоты.
Алкоголь известен своим расслабляющим и противотревожным эффектом. Растворы этилового спирта в различных концентрациях с давних пор широко используются населением Земли для успокоения нервов. Этанол дарит людям расслабление, связываясь с рецептором ГАМК и упрощая его дальнейшее взаимодействие с медиатором. Бывает такое, что люди переоценивают свои возможности в употреблении спиртного, и это приводит к постепенной потере контроля над своими действиями и нарастанием заторможенности. Наступает алкогольное гиперраслабление, которое при продолжении употребления может дойти до алкогольной комы — настолько сильным оказывается угнетающее действие спирта на центральную нервную систему. Потенциально алкоголь мог бы использоваться во время хирургических операций как наркозное средство (раньше в критических ситуациях — например, на фронте — так и поступали — Ред.), но спектр концентраций, где он выключает болевую чувствительность и еще не «выключает» человека полностью, слишком мал.
Рисунок 7. Коробочка «Веронала» фирмы Bayer (в верхнем левом углу).
фото автора, сделано в Музее фармации (Рига, Латвия)
Другой класс веществ — барбитураты — сейчас используется в неврологии для лечения эпилептических судорог. Все лекарства этого класса — аллостерические модуляторы, производные барбитуровой кислоты — барбитала (рис. 6). Сам барбитал продавался известной фирмой Bayer под торговым названием «Веронал» (рис. 7). В дальнейшем были синтезированы другие производные барбитуровой кислоты: фенобарбитал («Люминал») и бензобарбитал. Эти препараты, появившиеся в начале ХХ века, стали первым эффективным и относительно безопасным лекарством для борьбы с эпилепсией. Производные барбитуровой кислоты использовались и для борьбы с нарушениями сна, но в меньших дозах.
Об этой и других группах препаратов, применяемых в комплексном лечении уже не тревожности, а депрессии рассказано в «сочном» обзоре «Краткая история антидепрессантов»: со всей подноготной этого состояния, с теориями / гипотезами и сомнениями на их счет [5]. — Ред.
Рисунок 8. Рецептор ГАМКА и сайты связывания с лекарственными препаратами. Наиболее распространенная в ЦНС комбинация субъединиц (около 40 % ГАМКА-рецепторов) — двух α1, двух β2 и одной γ2s, располагающихся вокруг хлоридной поры (вид сверху). GABA site (на поверхности, стык α и β) — место, где ГАМК присоединяется к рецептору; BDZ site (на поверхности, стык α и γ) — сайт связывания бензодиазепинов, ETF site (на β) — этифоксина, NS site (в канале) — нейростероидов. Сайты связывания барбитуратов и этанола предположительно находятся в глубине канала (на трансмембранных доменах). В первом случае, вероятно, главную роль играет β-субъединица, с этанолом же взаимодействуют разные субъединицы, включая ρ и δ, но их чувствительность различается.
Причина нелюбви к бензодиазепинам кроется в их побочных эффектах, которых довольно много, и не все они учитываются официальными структурами [6]. Во-первых, бензодиазепины, как и все ГАМК-ергические препараты, вызывают стойкую зависимость. Во-вторых, бензодиазепины ухудшают память человека. Применение препаратов этой группы усиливает тормозящее влияние ГАМК на клетки гиппокампа — центра памяти. Это может приводить к затруднениям в запоминании новой информации, что и наблюдается на фоне приема бензодиазепинов, особенно у пожилых людей.
ГАМК, несмотря на свою узкую «специальность», — удивительный нейромедиатор. В развивающемся мозге γ-аминомасляная кислота возбуждает нервные клетки, а в развившемся, наоборот, снижает их активность. Она отвечает за чувство спокойствия, а препараты, активирующие ее рецепторы, приносят врачам массу поводов для тревоги. Такой предстала перед нами гамма-аминомасляная кислота — простая молекула, отвечающая за то, чтобы наши мозги не «перегорели».
Что такое габа
ГУ «Луганский государственный медицинский университет», 91045, Луганск, Украина;
ГУ «Луганская городская многопрофильная больница №2», 91055, Луганск, Украина
ГУ «Луганская городская многопрофильная больница №2», 91055, Луганск, Украина
Классификация и краткое описание лекарственных препаратов — аналогов производных гамма-аминомасляной кислоты и токсических веществ, влияющих на ГАМК-ергическую связь
Журнал: Анестезиология и реаниматология. 2018;(6): 22‑30
Митрохин К.В., Баранишин А.А. Классификация и краткое описание лекарственных препаратов — аналогов производных гамма-аминомасляной кислоты и токсических веществ, влияющих на ГАМК-ергическую связь. Анестезиология и реаниматология. 2018;(6):22‑30.
Mitrokhin KV, Baranishin AA. Classification and brief description of drug analogues, derivatives of gamma-aminobutyric acid and toxic substancesinfluencing GABA-ergic connections. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2018;(6):22‑30. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201806122
ГУ «Луганский государственный медицинский университет», 91045, Луганск, Украина;
ГУ «Луганская городская многопрофильная больница №2», 91055, Луганск, Украина
Фармакологический ассортимент нейротропов, нейропротекторов, аналогов нейромедиаторов на сегодняшний день является приоритетным в отношении химических и фармакологических аналогов и предшественников гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). В обзоре представлен ряд веществ и препаратов, с которыми прямо или косвенно взаимодействует врач анестезиолог-реаниматолог при проведении анестезии и интенсивной терапии. Описаны механизмы действия препаратов и веществ, влияющих на процесс торможения в центральной нервной системе (ЦНС). Рассмотрены основные вопросы физиологии тормозной функции ЦНС с примерами приложения доступных и известных препаратов и веществ к точкам воздействия на уровне ГАМК-каскада. Предложена классификация препаратов и веществ, влияющих на тормозной процесс в ЦНС, обусловленный ГАМК, которая может быть полезной в практике врача анестезиолога-реаниматолога.
ГУ «Луганский государственный медицинский университет», 91045, Луганск, Украина;
ГУ «Луганская городская многопрофильная больница №2», 91055, Луганск, Украина
ГУ «Луганская городская многопрофильная больница №2», 91055, Луганск, Украина
С момента выполненного Анри Лабори в 1960 г. синтеза гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК), являющейся предшественником гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), она быстро начала набирать темпы по популярности применения [1, 2]. ГОМК в виде натриевой соли (синонимы: натрия оксибутират, натрия оксибат) в 80-х — 90-хгодах XX века стала одним из наиболее широко применяемых общих анестетиков-гипнотиков в анестезиологии, что объяснялось ее низкой токсичностью. ГОМК также находила свое применение в интенсивной терапии. Но 8 ноября 1990 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США FDA (Food and Drug Administration) запретило безрецептурную продажу ГОМК в США из-за 57 сообщений об острых осложнениях, связанных с применением препарата [2]. Осложнения оказались связанными с передозировкой препарата, которая проявлялась глубоким медикаментозным сном. Этот факт стал отправной точкой для резкой смены положительного отношения к использованию натрия оксибутирата на его игнорирование, а затем и для полного запрета применения препарата в медицинской практике США и ряда стран Европы. Однако сегодня фармакологический ассортимент нейротропов, нейропротекторов, аналогов нейромедиаторов является приоритетным в отношении химических и фармакологических аналогов и предшественников ГАМК.
Цель исследования — обусловить правильное понимание врачами анестезиологами-реаниматологами всех возможных вариантов взаимосвязи веществ, влияющих на ГАМК-ергический тормозной процесс в центральной нервной системе (ЦНС).
Поиск научной литературы для анализа проводили по индексируемым наукометрическим базам PubMed и Google Scholar. Запрос поиска в базах произведен по ключевым словам: GABA, gamma-aminobutyric acid, GHB, gamma-hydroxybutyric acid, sodium oxybutyrate, neuroprotection, ГАМК, гамма-аминомасляная кислота, ГОМК, гамма-оксимасляная кислота, соль оксибутирата, нейропротектор. Обнаружено 2 010 702 источника. Для построения обзора взяты данные за 1990—2018 гг., из которых сформирован пул разноплановых исследований, отобранных в объеме 45 источников.
Основные звенья механизма действия тормозного процесса в ЦНС на уровне ГАМК-ергического процесса
Понимание механизма действия лекарственных средств и различных токсических веществ на ГАМК-ергический тормозной процесс в ЦНС, а также физиологических аспектов ГАМК-ергического каскада реакций является необходимым в постоянно совершенствующейся практике врача анестезиолога-реаниматолога. ГАМК — один из базовых тормозных нейромедиаторов ЦНС. ГАМК является аминокислотой (по химической структуре — 4-аминобутановая кислота) и образуется при декарбоксилировании глутамата. Данная аминокислота обнаружена во многих участках ЦНС: в сером веществе головного мозга, лобных долях, подкорковых ядрах (хвостатое ядро и бледный шар), таламусе, гиппокампе, гипоталамусе, ретикулярной формации. ГАМК участвует в процессах, происходящих в нейронах спинного мозга, обонятельного тракта, сетчатки глаза, мозжечка. ГАМК, как один из нейромедиаторов, производит свой переход на пресинаптическом участке из цитоплазмы в везикулы согласно протонному градиенту, но при этом вначале переносятся ионы хлора, которые затем замещаются ионами ГАМК. После этого часть ГАМК укомплектовывается в везикулы при участии фермента VGAT1 (vesicullo-granular amino acid transporter), а часть — без участия данного фермента [3, 4]. Фермент VGAT1, кроме участия в везикулярном транспорте ГАМК, задействован в везикулярном транспорте глицина — не менее важного тормозного нейромедиатора ЦНС. В синаптической щели после высвобождения из везикул ГАМК переносится нейрональными мессенджерами, такими как GAT1, GAT2, GAT3 (granular amino acid transporter), которые находятся в нейронах и астроцитах. ГАМК транспортируется вместе с двумя ионами натрия и одним ионом хлора [5, 6]. Воздействует ГАМК на специфические рецепторы, которые по своему характеру подразделяются на ионотропные рецепторы (ГАМКА, ГАМКС) и метаболотропные — ГАМКВ [7, 8]. Рецепторы ГАМКА реализуют немедленный синаптический ответ, вследствие проницаемости своих каналов для ионов хлора и бикарбоната. В связи с этим активация рецепторов ГАМКА зависит от электрохимической активности ионов хлора и бикарбоната на постсинаптической мембране [9].
ГАМК активирует энергетические процессы мозга, повышает дыхательную активность тканей, увеличивает утилизацию мозгом глюкозы, усиливает кровоснабжение в головном мозге. Ряд производных соединений от ГАМК (пирацетам, аминолон, оксибутират натрия или ГОМК) стимулируют созревание структур мозга и образование стойких связей между популяциями нейронов. Это способствует формированию памяти, что послужило поводом к использованию названных соединений в клинической практике для ускорения восстановительных процессов после различных поражений мозга. Активация рецепторов ГАМКА приводит к деполяризации нейронов [10—12]. В структуре рецепторов ГАМКА, кроме специфических сайтов для связывания вещества — агониста, имеется и ряд модуляторных неспецифических сайтов [1, 13—16]. Примером неспецифических сайтов могут быть бензодиазепиновые, при действии на которые увеличивается афинность рецепторов ГАМКА к агонистам, а также барбитуровые сайты рецепторов ГАМКА — они увеличивают период, в течение которого ионные каналы данных рецепторов являются открытыми и проводимыми [1, 5, 11, 14—16]. Кроме того, некоторые авторы выделяют еще такие неспецифические сайты ГАМК, как нейростероидные и этаноловые. Рецепторы ГАМКВ являются метаболотропными и находятся как на пре-, так и на постсинаптических участках [15, 17]. На постсинаптическом уровне рецепторы ГАМКВ определяют «быстрый» ионотропный ответ путем длительной гиперполяризации. Пресинаптические рецепторы ГАМКВ при активации снижают высвобождение ГАМК в тормозных синапсах и высвобождение глутамата — в возбуждающих [17]. Рецепторы ГАМКС отличаются от рецепторов ГАМКА по фармакологическому профилю, а именно данные рецепторы не чувствительны к бикукуллину, аллостерическим модуляторам и ряду агонистов рецепторов ГАМКА [18]. Для рецепторов ГАМКС есть свои специфические антагонисты; данные рецепторы находятся в процессе изучения [7, 8, 19].
Классификация веществ и лекарственных препаратов, влияющих на ГАМК-ергическую связь
Запрет натриевой соли ГОМК на фармацевтическом рынке США и ряда стран Европы привел к активизации работы фармакологов по трем направлениям: синтез аналогов и гомологов ГАМК; синтез производных ГАМК; создание удобных комбинированных форм препаратов. Для оценки этого многообразия и систематизации уже известных данных по веществам и лекарственным препаратам воздействующих на ГАМК-ергический тормозной каскад представляем классификацию по механизмам действия веществ и лекарственных препаратов на ГАМК-каскад торможения ЦНС (см. таблицу). 
Классификация веществ и лекарственных препаратов, влияющих на ГАМК-каскад торможения ЦНС, согласно механизмам действия* Примечание. * — классификацию составил К.В. Митрохин.
Краткое описание средств, влияющих на ГАМК-ергический каскад, согласно классификационным признакам
1. Лекарственные препараты, действующие аналогично естественному нейромедиатору ГАМК
ГАМК — синтетический аналог нейромедиатора ГАМК (распространенные официнальные названия лекарственных препаратов: гаммалон, аминалон). Согласно официальной инструкции, относится к ноотропным средствам, влияющим на метаболизм. Механизм действия: замещение дефицита естественного медиатора ГАМК с дальнейшим действием, аналогичным действию естественного тормозного нейромедиатора в ЦНС. Широко применяется в неврологии и менее широко в интенсивной терапии согласно следующим показаниям: состояние после черепно-мозговых травм, нарушений мозгового кровообращения, атеросклероз церебральных сосудов, артериальная гипертензия, алкогольные энцефалопатии и полиневриты [2, 20].
Соли ГОМК (gamma-hydroxybutyric acid, GHB) — в практике применяют 3 вида солей: натриевая (синонимы: натрия оксибат, натрия оксибутират, ГОМК), литиевая (синоним: лития оксибат), магниевая (синоним: магния оксибат). Из них только натриевая соль используется в медицинской практике. Две другие используют в ветеринарии. Механизм действия ГОМК аналогичен таковому естественного нейромедиатора ГАМК. В отличие от прямого аналога ГАМК (аминалона, гаммалона) ГОМК имеет более высокую проникающую способность через гематоэнцефалический барьер и не образует ГАМК-ергические комплексы. Эффекты ГОМК аналогичны эффектам ГАМК и заключаются в нейропротективном, антигипоксическом, кардиотропном, противошоковом, седативном и центральном миорелаксирующем действии. Согласно официальной инструкции, натриевая соль ГОМК относится к общим анестетикам. Широко применяется в неврологии, офтальмологии, анестезиологии и интенсивной терапии [9, 11—13, 21, 22].
Рацетамы — это класс психоактивных ноотропных препаратов, имеющих пирролидиновое ядро. Исходя из этого, синонимичными названиями данной группы являются производные пирролидина 2-го типа или циклические производные ГАМК. Механизм действия до сих пор полностью не изучен, известно лишь, что при воздействии на ЦНС рацетамы не связываются с рецепторами ГАМК. Предполагается, что рацетамы на нейрональном уровне, путем повышения чувствительности метаболотропных рецепторов ГАМК, улучшают синаптическую передачу, стимулируют синтез дофамина, увеличивают уровень норадреналина, ацетилхолина и плотность холинорецептров. К эффектам данной группы препаратов относят следующие: нейропротективный, антигипоксический, антиоксидантный, психостимулирующий, мембраностабилизирующий, антиагрегантный. Широко применяются в неврологии и интенсивной терапии при лечении нарушений мозгового кровообращения. Но, согласно результатам Кокрановского обзора, имеется ряд спорных вопросов при лечении инсультов рацетамами [23, 24].
2. Вещества с прямым действием на ГАМК-ергические рецепторы
Влияние на рецепторы ГАМК А
Возбуждающее влияние на специфические сайты рецепторов ГАМКА оказывают следующие вещества.
Агонисты рецепторов ГАМКА. Мусцимол (синонимы: агарин, пантерин) — основное психоактивное вещество грибов рода Amanita (мухомор). Мусцимол по механизму действия является селективным агонистом рецепторов ГАМКА и частичным агонистом рецепторов ГАМКС. По химической структуре — это производное иботеновой кислоты. Эффекты мусцимола: седативный, психодизлептический, галлюциногенный в зависимости от дозы, вплоть до летального. Для человека психоактивная доза мусцимола составляет около 10—15 мг. По эффектам влияния на организм человека его сравнивают с кетамином, что отражается в его схожести по диссоциативному характеру воздействия. При отравлении красным мухомором изначально бороться надо с воздействием мускарина, как угрожающего жизни токсина, а второстепенно уже рассматривать психоактивные компоненты мухомора, такие как мусцимол, буфотенин, которые надо учитывать, так как они могут отягощать течение отравления [13, 23]. К агонистам рецепторов ГАМКА относится 3-АПС (3-амин-1-пропансульфоновая кислота) — аминокислотное пролекарство. Данный препарат имеет патент в Евразийской патентной организации, апробирован в эксперименте на животных; основное предполагаемое предназначение — профилактика и лечение болезни Альцгеймера [25]. Агонист рецепторов ГАМКА габоксадол — это экспериментальный снотворный препарат. Механизм действия: частичный агонист рецепторов ГАМКА и антагонист рецепторов ГАМКС. Запатентован в Украине как препарат для перорального приема при лечении депрессий [18, 26, 27].
Антагонисты рецепторов ГАМКА. Бикукулин — алкалоид, который выделяют из листьев растения Dicentrа cucullaria семейства дымянковых Fumariaceae, а также можно получить синтетическим путем. Механизм действия: конкурентный антагонист рецепторов ГАМКА, который реализуется за счет блокады хлорных и калиевых каналов, что обеспечивает реполяризацию нейрона после его активации. Применяется в фармакологических экспериментах в качестве стандартного вещества, вызывающего у животных эпилептоидные судороги, на фоне которых проводится оценка эффективности противосудорожных препаратов, а также в научных исследованиях ЦНС в биологии. Эффекты бикукулина: судорожный, рвотный, гипертензивный, тахипноэ за счет стимуляции рвотного, дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга. Является одним из самых токсичных ГАМК-литиков, характеризующихся высокой селективностью, но механизмы его токсического действия изучены недостаточно, и поэтому отсутствуют сведения о возможных путях дезинтоксикации [3—5].
Угнетающее влияние на специфические сайты рецепторов ГАМКА оказывают следующие вещества.
Антагонисты рецепторов ГАМКА. Пикротоксин — это вещество, получаемое из кукольвана — ползучего растения Anamirta cocculus (синоним: «рыбья ягода»). Данное растение распространено в Восточной Индии и на Филиппинах. Механизм действия: неконкурентный антагонист неспецифических барбитуровых сайтов рецепторов ГАМКА за счет блокады хлорных каналов. Основная область применения — исследования в экспериментальной медицине и частично — в гомеопатической медицине. Ранее, в 1988 г. в СССР была разрешена аналептическая смесь для инъекций, имеющая в своем составе пикротоксин, кофеин, стрихнин. Эффекты пикротоксина аналогичны бикукулину [5, 15].
Возбуждающее влияние на неспецифические сайты рецепторов ГАМКА оказывают следующие вещества.
Агонисты бензодиазепиновых сайтов рецепторов ГАМКА. Транквилизаторы группы бензодиазепинов (диазепам, феназепам, мидазолам, лоразепам и др.) — это психоактивные вещества, которые созданы путем соединения бензольного и диазепинового кольца. Механизм действия: при воздействии на бензодиазепиновые сайты рецепторов ГАМКА происходит увеличение проводимости для ионных каналов, что усиливает влияние нейромедиатора ГАМК на данные рецепторы. В результате происходит потенцирование действия бензодиазепинов при одновременном применении с аналогами или производными ГАМК. Эффекты бензодиазепинов: седативный, анксиолитический, противосудорожный, миорелаксирующий. Бензодиазепины широко применяются в анестезиологии как препараты первого выбора для премедикации и в интенсивной терапии для купирования судорожного синдрома [1, 16, 23, 28].
Агонисты барбитуровых сайтов рецепторов ГАМКА. Анестетики группы барбитуратов (тиопентал натрия, фенобарбитал, гексобарбитал и др.) — это группа психоактивных веществ, производных барбитуровой кислоты. Механизм действия: воздействуя на барбитуровые сайты рецепторов ГАМКА, эти вещества приводят к быстрому открытию ионных каналов, тормозят высвобождение возбуждающих нейромедиаторов: ацетилхолина, глутамата, аспарагината, блокируют рецепторы АМРА глутаминовой кислоты; предполагается также, что барбитураты увеличивают проницаемость мембран нейронов для ионов натрия, калия, кальция. Эффекты барбитуратов — седативный, противосудорожный, противоэпилептический, нейропротективный, антигипертензивный. Применяются в анестезиологии как анестетики-гипнотики для общей анестезии и в интенсивной терапии при лечении состояний с повышенным внутричерепным давлением, например на фоне черепно-мозговой травмы, кроме этого могут использоваться для купирования судорожного синдрома [1, 16, 23, 29].
Агонисты барбитуровых сайтов рецепторов ГАМКА. Карбамазепин (финлепсин) и фенитоин (дифенин) — это противоэпилептические препараты, сходные по химической структуре с производными барбитуровой кислоты. Механизм действия полностью не определен. Известно, что эти препараты уменьшают уровень глутаминовой кислоты (возбуждающего нейромедиатора) и повышают активность ГАМК-ергической системы в ЦНС (за счет опосредованного влияния на рецепторы ГАМКА); предполагается, что активация происходит на уровне барбитуровых сайтов. За счет общности химической структуры и механизма модуляторного влияния на ГАМК-ергический процесс часть авторов относят эти препараты к группе барбитуратов, что не имеет достаточного обоснования. Эффекты препаратов: тонизирующий, противосудорожный, седативный, противоэпилептический, гепатотоксический и гематотоксический. Применяются препараты чаще в комбинированной терапии эпилепсии, как взаимозаменяющиеся в неврологии, и психиатрии, так как по результатам Кокрановского обзора не обнаружено разницы в использовании карбамазепина или фенитоина, как по основным, так и по побочным эффектам [29—32]. Следует отметить, что оба препарата занесены в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утвержденный Распоряжением Правительства Р.Ф. от 23.10.2017 № 2323-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2018 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи» [30].
Агонисты нейростероидных сайтов рецепторов ГАМКА. Ганалоксон — нейростероидный препарат, аналог метаболита прогестерона аллопрегнанолона, широко исследован в моделях на животных. Нейростероиды, в том числе ганалоксон, могут иметь преимущества по сравнению с другими модуляторами рецептора ГАМК, в частности бензодиазепинами, поскольку к ним, по всей видимости, не развивается толерантность при длительном использовании. Проведены исследования с целью подтверждения концепции эффективности препарата при эпилепсии, посттравматическом стрессовом расстройстве и синдроме Мартина—Белла. В ряде пилотных исследований на стадии апробации ганалоксона определены следующие эффекты: противоэпилептический, цитопротективный, антиоксидантный [33].
Агонисты нейростероидных сайтов рецепторов ГАМКА. Пропофол (распространенные официнальные препараты: диприван, дипрофол) — это анестетик-гипнотик, производный фенола. Механизм действия полностью не определен, известно, что пропофол улучшает ГАМК-ергическую передачу посредством влияния на модуляторные сайты рецепторов ГАМКА (предположительно, на стероидные сайты). По результатам пилотных исследований высказано предположение, что он влияет и на рецепторы ГАМКВ, кроме этого усиливает тормозное воздействие на ЦНС через рецепторы глицина. Эффекты пропофола: гипнотический, седативный, амнестический, миорелаксирующий, апнейстический, отрицательный хроно- и батмотропный. Используется в анестезиологии и интенсивной терапии [29, 34, 35].
Вещества, влияющие на этаноловые сайты рецепторов ГАМКА. Спиртные напитки, содержащие этил, — одна из форм этилового спирта, предназначенная для перорального употребления. Врачи анестезиологи-реаниматологи часто оказывают помощь пациентам с острым отравлением напитками, содержащими этиловый спирт, например при хроническом алкоголизме. Механизм действия реализуется путем воздействия данных веществ на этаноловые сайты рецепторов ГАМКА, в результате усиливается сродство и повышается уровень нейромедиатора ГАМК. Эффекты этанола: седативный, мембраностабилизирующий (пример: этиловый спирт 15% и 30% используется в комплексной терапии отека легких как противоотечное средство) [36, 37].
Влияние на рецепторы ГАМК В
Агонисты рецепторов ГАМКВ. Баклофен (распространенное официнальное название баклосан) — лекарственное средство, по химической структуре — фенильный производный ГАМК, отличается от фенибута наличием атома хлора в пара-положении фенильного ядра. Согласно официальной инструкции, миорелаксант центрального действия. Механизм действия состоит в стимуляции пресинаптических рецепторов ГАМКВ и угнетении высвобождения возбуждающих аминокислот: глутамата, аспартата. В дальнейшем, спустя несколько часов после приема препарата, наблюдается угнетение моно- и полисинаптических спинальных рефлексов, что связано с высвобождением аккумулированного чрезмерного потенциала ГАМК-ергической тормозной системы. Эффекты баклофена: антиспастический, анальгетический, седативный. Широко применяется в неврологии, травматологии, онкологии при лечении болевого синдрома как часть комплексной терапии [5, 11, 36].
Агонисты рецепторов ГАМКВ. Фенибут (фенигама, буфенил) (официнальные названия ноофен, бифрен) — бета-фенильный производный ГАМК. Согласно официальной инструкции, относится к ноотропным средствам, влияющим на метаболизм. Механизм действия: прямое воздействие на специфические сайты рецепторов ГАМКА. Эффекты фенибута: транквилизирующий, антиагрегантный и антиоксидантный. Широко применяется в неврологии для лечения когнитивных нарушений, при поражениях сердца, желудка неврогенного характера, а также в психиатрии для лечения абстинентного синдрома у алкоголиков [20, 23, 38, 39]. К агонистам рецепторов ГАМКВ относится также цитрокард — лекарственное средство, по химической структуре являющееся солью лимонной кислоты, фенильное производное ГАМК. По механизму действия аналогичен фенибуту. Официально заявлено, что препарат относится к классу ноотропов и по оказываемым эффектам должен быть схож с фенибутом, за исключением психостимулирующего действия [20, 38, 39].
Антагонисты рецепторов ГАМКВ. CGP36742 — лабораторное название экспериментального препарата, по химической структуре являющегося производным фосфорной кислоты. Механизм действия: антагонист рецепторов ГАМКB и ГАМКС. Используется в экспериментальной медицине. Эффект при изучении на крысах и обезьянах — по типу ноотропного, проявляющийся улучшением памяти и ускорением способностей к обучению. CGP 51176 —экспериментальный препарат, аналогичный CGP 36742, единственное отличие — это неизвестное воздействие данного средства на рецепторы ГАМКС [40].
Вещества с прямым действием на рецепторы ГАМК С
Агонист (частичный) рецепторов ГАМКС. — мусцимол (описание в разделе Влияние на специфические сайты рецепторов ГАМКА).
Антагонист рецепторов ГАМКС — габоксадол (описание в разделе Агонисты рецепторов ГАМКА).
Антагонист рецепторов ГАМКС — 1,2,5,6-тетрагидропирид-4-метилфосфиновая кислота (TPMPA) (синоним: α-гидразинофосфоновая кислота) — это вещество, аналогичное ГАМК по химической структуре. Механизм действия: селективный антагонист рецепторов ГАМКС. В экспериментах на крысах и курицах данный препарат улучшал память, обучаемость и приводил к более быстрому запоминанию. Кроме того, TPMPA ингибирует апоптоз нейронов гиппокампа, индуцированный аммиаком, и регулирует выброс гормонов в толстом кишечнике [7, 41].
Антагонист рецепторов ГАМКС — CGP36742 (описание в разделе Антагонисты рецепторов ГАМКВ).
3. Вещества и лекарственные препараты с непрямым (косвенным) действием на ГАМК-ергический процесс торможения в ЦНС
Глицин (распространенное официнальное название препарата глицисед) — препарат, являющийся аналогом второго по значимости тормозного нейромедиатора ЦНС. Механизм действия связан с общностью локализации и транспорта двух тормозных нейромедиаторов ЦНС: глицина и ГАМК. Глицин и ГАМК имеют общий транспортер VIAAT (vesicular inhibitory amino acid transporter), доставляющий эти вещества в везикулы синаптической терминали, что делает возможным образование везикулы, содержащей оба эти нейромедиатора. Накопление и высвобождение данных нейромедиаторов происходит одновременно посредством везикулярного транспорта, и в результате могут возникнуть 3 варианта механизма торможения в ЦНС: 1) происходит активация глициновых и рецепторов ГАМКА; 2) происходит активация только глициновых рецепторов; 3) происходит активация только рецепторов ГАМК. Эффекты глицина: седативный, снотворный, противоэпилептический, адаптогенный. Применяется препарат глицин в неврологии, психиатрии и терапии [43, 44].
Вальпроаты — это группа препаратов, включающая в свой состав вальпроевую кислоту, в частности натриевую соль вальпроевой кислоты. Вальпроевая кислота — лекарственное средство из группы производных жирных кислот, в основном используемое как противоэпилептический препарат. Вальпроевую кислоту используют также для лечения биполярных расстройств и предотвращения мигрени. Наиболее распространенные официнальные названия препаратов данной группы: натрия вальпроат, депакин, конвулекс. Механизм его терапевтического действия до конца не ясен. По основной гипотезе, вальпроевая кислота увеличивает содержание ГАМК в ЦНС за счет ингибирования фермента ГАМК-трансферазы. Дополнительным механизмом повышения ГАМК-ергической активности является непосредственное воздействие вальпроевой кислоты на постсинаптические рецепторы, прежде всего на рецепторы ГАМКА, которые имитируют либо усиливают воздействие ГАМК. Кроме того, вальпроевая кислота оказывает непосредственное воздействие на потенциалзависимые натриевые каналы и может влиять на активность мембран, изменяя проводимость для ионов калия. Оказывает противосудорожный, центральный миорелаксирующий, седативный и антиаритмический эффекты. Применяются вальпроаты в психиатрии, неврологии и интенсивной терапии [45].
4. Лекарственные препараты комбинированного действия на ГАМК-ергические связи
Пикамилон (натриевая соль никотиноил ГАМК) — это препарат является сочетанием молекулы ГАМК и никотиновой кислоты; согласно официальной инструкции, относится к ноотропным препаратам. Препарат сочетает основные фармакологические свойства своих компонентов и отражает их эффекты. Включение в структуру препарата никотиновой кислоты определяет его эндотелиопротективный эффект и улучшает фармакокинетику ГАМК. Применяется в психиатрии, неврологии и интенсивной терапии. Этот препарат синтезирован в 1970 г. во Всесоюзном научно-исследовательском институте витаминов (Москва) и является первым оригинальным отечественным ноотропом [45].
Гопантеновая кислота (кальциевая соль D-a, g-диокси-b-димелбутирил-аминомасляной кислоты, или кальциевая соль D-гомопантотеновой кислоты). Распространенный официнальный препарат — пантогам. По химической структуре кальция гопантенат можно рассматривать как видоизмененную молекулу пантотеновой кислоты, включающую остаток ГАМК, который заменяет фрагмент аланина. Гопантеновая кислота — ноотропное средство, оказывает нейрометаболическое, нейропротективное и нейротрофическое действие. Основные эффекты препарата: антигипоксический, токсикоустойчивый, противосудорожный, седативный, адаптогенный, аналгезирующий. Применяется в неврологии и интенсивной терапии (в комплексной терапии нейролептического экстрапирамидного синдрома) [46].
Габапентин (синоним: нейронтин) — лекарственное средство, являющееся антиконвульсантом на центральном и периферическом уровне (противоэпилептическим препаратом). По строению сходен с ГАМК, однако механизм его действия не связан с прямым воздействием на рецепторы ГАМК и выяснен не полностью. В терапевтических концентрациях габапентин усиливает образование ГАМК, но не связывается с ГАМК-рецепторами бензодиазепиновыми, NMDA и глициновыми. При повышении синтеза ГАМК в ЦНС и увеличении ее концентрации в цитоплазме нейронов происходит повышение количества плазменного серотонина, при этом одновременно препарат подавляет высвобождение возбуждающих нейромедиаторов, взаимодействуя с высокоспецифичными белковыми мишенями в неокортексе. Противосудорожное и анальгетическое действие препарата основано на устранении глутаматзависимой гибели нейрональных клеток путем ингибирования синтеза глутамата. В ходе метаболизма габапентин не связывается с плазменными протеинами, непосредственно проникает через ГЭБ. В неизмененном виде выводится почками. Препарат широко применяется в неврологии для лечения эпилепсии и нейропатической боли [47, 48].
Гамалате В6 — это комбинированный препарат, содержащий ГАМК, амино-β-оксимасляную кислоту, витамин В6, которые являются естественными компонентами тканей головного мозга. Препарат оказывает нейрорегулирующее действие на процессы в головном мозге, вызывает легкий седативный и церебротонический эффекты. Механизм действия препарата достаточно сложный и определяется механизмами действия всех его составляющих. Применяется широко в психиатрии и неврологии [49].
5. Естественный прямой антагонист нейромедиатора ГАМК
Глутаминовая кислота (синоним: 2-аминопентандиовая кислота) — органическое соединение, алифатическая дикарбоновая аминокислота, являющаяся одной из основных возбуждающих аминокислот ЦНС. Механизм действия глутаминовой кислоты связан с механизмом действия ГАМК — основной тормозной аминокислоты ЦНС, за счет взаимодействия по следующему принципу: если уменьшается уровень глутаминовой кислоты, то происходит относительное или абсолютное увеличение уровня ГАМК. По своей природе ГАМК и глутаминовая кислота являются антагонистами аналогично глицину и аспарагиновой кислоте. Основные эффекты: нейротрофический, дезинтоксикационный, антигипоксический, гепато- и гастропротективный. Применяется широко в педиатрии, неврологии и в комплексной интенсивной терапии различного вида интоксикаций, в том числе и нейроинтоксикаций [44].
Выводы
В обзоре объединены и систематизированы общедоступные данные литературы ряда исследований о токсических веществах и лекарственных препаратах, влияющих на ГАМК-ергические связи. Предложенная классификация дополнена кратким описанием химической структуры, механизмов действия, оказываемых эффектов, сферы применения. Надеемся, что использование данной классификации в практике даст возможность врачу анестезиологу-реаниматологу в полном объеме представить картину действия и взаимодействия веществ, влияющих на ГАМК-ергический тормозной процесс ЦНС и определить наиболее правильную тактику в индивидуальном подходе к лечению пациентов.
Многообразие существующих и разрабатываемых препаратов, влияющих на ГАМК-ергические связи ЦНС, говорит о том, что эра ГАМК не завершилась, и в дальнейшем мы можем увидеть новые препараты — производные ГАМК.
Благодарность. Авторы выражают благодарность Л.К. Касимовой и Ю.И. Налапко, которые помогли определить направление поиска темы обзора.
Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Гамма-аминомасляная кислота
Актуальность: проблема дефицита ГАМК обычно возникает в силу дефицита витамина B 6 (пиридоксин). Гиповитаминоз проявляется в поражении кожи, расстройствах нервной и кроветворной систем, которые сопровождаются возбудимостью центральной нервной системы, склонность к судорогам. Установлено, что при дефиците витамина B6 в головном мозге недостаточно образуется тормозного медиатора ГАМК.
Материалы и методы: анализ периодических изданий на русском и английском языках с целью изучения и характеристики роли ГАМК.
В связи с тем, что современный мир полон огромным количеством разнообразной информации, которая заставляет мозг человека думать еще больше и тратить свою энергию на обработку полученной информации, которая зачастую бывает лишней и ненужной для самого человека. Поэтому многие люди, стремясь получить как можно больше информации и быть в центре всех событий испытывают усталость, стресс, а у некоторых даже появляются психические расстройства. Справиться с этим помогает центральная нервная система, регулирующая поток информации. Важнейшим медиатором центральной нервной системы является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК).
Существуют глубоко расположенные в мозге структуры, откуда нервные волокна, выделяющие ГАМК, идут в другие части нервной системы. Благодаря этому ГАМК является тормозным нейромедиатором, который регулирует многие процессы — от мышечного тонуса до эмоциональных реакций.
Тормозным медиатором ГАМК становится только в зрелом мозге. В нервной системе ГАМК-ергические нейроны возбуждают клетки, тем самым меняют проницаемость мембраны для ионов хлора. В незрелых нервных клетках концентрация ионов хлора будет выше, чем в окружающей среде, в результате чего стимуляция рецепторов ГАМК приводит к выходу этих анионов из клетки с последующей деполяризации мембраны. Со временем созревает глутаматная система мозга, ГАМК приобретает роль тормозного нейромедиатора.
ГАМК активирует энергетические процессы мозга, повышает дыхательную активность тканей, увеличивает утилизацию мозгом глюкозы, усиливает кровоснабжение в головном мозге. Ряд производных соединений от ГАМК стимулируют созревание структур мозга и образование стойких связей между популяциями нейронов. Это способствует формированию памяти и ускорению восстановительных процессов после различных поражений мозга
Если мы начинаем использовать ГАМК в виде лекарственного препарата то, следует учесть, что попадает в мозг ГАМК не очень хорошо, но проходит гематоэнцефалический барьер и проникает в нервную систему. Эти молекулы ГАМК окисляются и получается дополнительная энергия.
Основная функция ГАМК как ингибирующего нейромедиатора– блокирование или подавление определенных нервных импульсов. Под его воздействием снижается активность нервной системы и развивается успокаивающий эффект. Происходит снижение или устранение чувства беспокойства, тревоги, страха. Тормозящее действие позволяет предупредить судорожные припадки.
Подавляя активность нервной системы, гамма-аминомасляная кислота облегчает процесс засыпания, устраняет умственное перенапряжение, создает внутреннее спокойствие и умиротворение. ГАМК регулирует и поддерживает нормальный мышечный тонус.
Также с ГАМК связаны такие функции, как внимание, то есть настройка на определенный информационный поток, двигательный контроль, эмоциональный контроль.
Дефицитом ГАМК является то, что человек не имеет достаточного уровня ГАМК для регулирования центральной нервной системы.
Низкий уровень ГАМК может привести к разнообразным физиологическим и психоэмоциональным расстройствам, таким как:
-головные боли напряжения и психогенного происхождения;
-Бессонница, прерывистый неглубокий сон;
-нервозность, невозможность расслабиться.
Дефицит ГАМК вызывает расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, в том числе алкоголя и снотворных средств. После употребления спиртного напитка происходит активация рецепторы ГАМК и тем самым оказывает успокаивающее действие и вызывает ощущение сонливости. Этанол способен проникать через гематоэнцефалический барьер. В головном мозге этиловый спирт поражает рецепторы ГАМК, в результате происходит замедление функционирования нейронов.
Если не хватает ГАМК, то синапсы недостаточно активны и возникает дисбаланс возбуждения и торможения. В легком случае возникает повышенная тревожность, импульсивность, в более тяжелом бессонница. У детей наблюдается синдром дефицита внимания и гиперактивности: не хватает внимания и слишком много двигательных реакций. И самая тяжелая ситуация, когда сильно нарушен баланс, — это эпилепсия
Эпилепсия — это неврологическое заболевание, при котором так много возбуждения, что возникает эпилептический припадок.
Чтобы не допустить эти осложнения необходимо усилить работу ГАМК-системы и использовать лекарственные препараты, которые ГАМКА-рецепторы и ГАМКВ-рецепторы заставляют активно функционировать.
Существуют лекарственные препараты, действующие аналогично естественному нейромедиатору ГАМК:
ГАМК — синтетический аналог нейромедиатора ГАМК (гаммалон, аминалон). Относится к ноотропным средствам, влияющим на метаболизм. Механизм действия: замещение дефицита естественного медиатора ГАМК с дальнейшим действием, аналогичным действию естественного тормозного нейромедиатора в ЦНС. Широко применяется в неврологии после черепномозговых травм, нарушений мозгового кровообращения, атеросклероз церебральных сосудов, артериальная гипертензия, алкогольные энцефалопатии и полиневриты
Соли ГОМК (gamma-hydroxybutyric acid, GHB) — в практике применяют 3 вида солей: натриевая, литиевая, магниевая. Механизм действия ГОМК аналогичен ГАМК. В отличие от прямого аналога ГАМК (аминалона, гаммалона) ГОМК имеет более высокую проникающую способность через гематоэнцефалический барьер и не образует ГАМК-ергические комплексы. Эффекты ГОМК аналогичны эффектам ГАМК и заключаются в нейропротективном, антигипоксическом, кардиотропном, противошоковом, седативном и центральном миорелаксирующем действии. Широко применяется в неврологии, офтальмологии, анестезиологии и интенсивной терапии.
Рацетамы — это класс психоактивных ноотропных препаратов, имеющих пирролидиновое ядро. Механизм действия до сих пор полностью не изучен, но известно, что при воздействии на ЦНС рацетамы не связываются с рецепторами ГАМК. Предполагается, что рацетамы улучшают синаптическую передачу, стимулируют синтез дофамина, увеличивают уровень норадреналина, ацетилхолина и плотность холинорецептров. К эффектам данной группы препаратов относят следующие: нейропротективный, антигипоксический, антиоксидантный, психостимулирующий, мембраностабилизирующий, антиагрегантный. Широко применяются в неврологии и интенсивной терапии при лечении нарушений мозгового кровообращения.
Так же для коррекции состояния ГАМК-дефицита используется витамин В6. Он обеспечивает протекание многих реакций (цикла Кребса), в процессе которых углеводы перерабатываются в АТФ. В ходе реакций декарбоксилирования происходит образование ГАМК из глутаминовой кислоты и серотонина из триптофана. А ГАМК и серотонин, в свою очередь, являются основными тормозными медиаторами в центральной нервной системе. Таким образом пиридоксин регулирует возбудимость центральной нервной системы, не позволяя ей чрезмерно усиливаться. Благодаря этому при дефиците витамина В6 появляются признаки чрезмерного возбуждения ЦНС, такие, как склонность к судорогам, экзальтации и т.д.
Щербакова Т.Н., Озерова П.А. Изучение противоотечного действия действия фенибута и новых производных ГАМК. Фармация и фармакология. 2015;3(10):72-74
Семьянов А.В. ГАМК-эргическое торможение в ЦНС: типы ГАМК-рецепторов и
механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия //
Nuss Ph. (2015). Anxiety disorders and GABA neurotransmission: a disturbance of modulation. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 11, 165–175;
Что такое габа
англ.: GABA, gamma-aminobutyric acid
Смотреть что такое «ГАБА» в других словарях:
габа́л — габал … Русское словесное ударение
Габа — фамилия. Известные носители: Габа, Алоис (1893 1973) чешский композитор авангардист. Габа, Петр (род. 1965) чешский шахматист, гроссмейстер (1997). Омонимы: На иврите означает бровь (ивр. גבה) … Википедия
габа — 1 іменник жіночого роду сукно; покривало * Але: дві, три, чотири габи габа 2 іменник жіночого роду хвиля * Але: дві, три, чотири габи діал … Орфографічний словник української мови
габа — грубая шерстяная ткань (Гоголь и вообще ю. русск.). Этимологически тождественно аба (см.) … Этимологический словарь русского языка Макса Фасмера
ГАБА — Плащ от дождя из толстого белого сукна, носимый бедным сословием в Турции. Словарь иностранных слов, вошедших в состав русского языка. Чудинов А.Н., 1910 … Словарь иностранных слов русского языка
габа — сущ., кол во синонимов: 2 • одежда (297) • плащ (70) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов
Габа, Алоис — Алоис Габа (чеш. Alois Hába, чаще пишется по русски как Хаба; 21 июня 1893, Визовице, Моравия, на тот момент Австро … Википедия
Габа, Петр — Петр Габа В 2008 году Страны … Википедия
Габа А. — … Википедия
габа — I и/, ж. 1) заст. Турецьке сукно білого кольору. 2) перен., поет. Те, що покриває, застилає, оповиває і т. ін.; покривало. 3) заст. Оторочка, кайма. || Смуга. II и/, ж., діал. Хвиля … Український тлумачний словник
Что такое габа
Смотреть что такое «ГАБА» в других словарях:
габа́л — габал … Русское словесное ударение
Габа — фамилия. Известные носители: Габа, Алоис (1893 1973) чешский композитор авангардист. Габа, Петр (род. 1965) чешский шахматист, гроссмейстер (1997). Омонимы: На иврите означает бровь (ивр. גבה) … Википедия
габа — 1 іменник жіночого роду сукно; покривало * Але: дві, три, чотири габи габа 2 іменник жіночого роду хвиля * Але: дві, три, чотири габи діал … Орфографічний словник української мови
габа — грубая шерстяная ткань (Гоголь и вообще ю. русск.). Этимологически тождественно аба (см.) … Этимологический словарь русского языка Макса Фасмера
габа — сущ., кол во синонимов: 2 • одежда (297) • плащ (70) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов
ГАБА — гамма амино бутириевая кислота англ.: GABA, gamma aminobutyric acid англ. Источник: http://rnd.cnews.ru/tech/news/top/index science.shtml?2007/06/13/254465 … Словарь сокращений и аббревиатур
Габа, Алоис — Алоис Габа (чеш. Alois Hába, чаще пишется по русски как Хаба; 21 июня 1893, Визовице, Моравия, на тот момент Австро … Википедия
Габа, Петр — Петр Габа В 2008 году Страны … Википедия
Габа А. — … Википедия
габа — I и/, ж. 1) заст. Турецьке сукно білого кольору. 2) перен., поет. Те, що покриває, застилає, оповиває і т. ін.; покривало. 3) заст. Оторочка, кайма. || Смуга. II и/, ж., діал. Хвиля … Український тлумачний словник
Звоните! Работаем круглосуточно!
Содержание:
В России это — надежное средство для лечения тревожности, улучшения памяти и против старения, а в США оно даже не удостоено звания лекарства — только статус БАДа, ответственность за прием которого возлагается на самого потребителя. Что же такое «Фенибут»: это транквилизатор или антидепрессант? Нейролептик или ноотроп? Для обычного человека эти термины как китайская грамота — туманны не только отличия, но и сами понятия. Чтобы пролить хоть какой-то свет, кратко охарактеризуем каждое из определений на простом, дилетантском уровне.
Краткие характеристики и определения
Прежде чем выяснять, соглашаться или опровергать, к какому из классов и на каком основании отнести «Фенибут», сначала стоит «сверить часы» — убедиться, что под понятиями терминов все имеют в виду одно и то же.
Ноотропы
Те самые «чудо-средства» для ЦНС, которые ускоряют обменные процессы мозга и улучшают его деятельность : повышают способность к усвоению информации и концентрации внимания, восстанавливают память и вообще, делают из человека чуть ли не гения, попутно омолаживая стариков и помогая детям поступать и мыслить как взрослые.
Набор показателей похож на миф, но фармацевты именно так позиционируют многие ноотропные вещества. «Фенибут» в этом списке лидирует — по словам создателей, он улучшает мыслительные процессы и мозговую активность, в том числе, утраченную с возрастом.
Но не все так радужно. При долгом бесконтрольном приеме ноотропов можно получить обратный эффект — снижение интеллекта и необратимые нарушения в психике. Выражаясь образно, если долго держать лампочку включенной, она перегорит.
Антипсихотики
Эти психотропные средства применяют в терапии психозов, шизофрении и других психических расстройств. Их прежние названия в официальной медицине устарели и не отражают сути, но до сих пор популярны в обиходе:
Антидепрессанты
Оказывают благотворное действие на ЦНС при лечении депрессий, тревожности, тоски и прочих состояний, знакомых многим при сильном эмоциональном перенапряжении, психической усталости. Они повышают тонус организма, возвращают сон и аппетит, улучшают настроение, снимают раздражительность.
Деятельность антидепрессантов направлена на восстановление баланса мозговых нейромедиаторов. Не вызывают привыкания, но могут стать причиной нарушения работы внутренних органов при длительном применении.
Транквилизаторы
Психотропы, снимающие тревогу, страх, напряжение в мышцах от нервного расстройства. Успокаивают, нормализуют сон, могут оказывать, помимо успокаивающего, и тонизирующее воздействие. Главная опасность — привыкание.
Важно: Все группы обладают разными свойствами: антидепрессанты — не антипсихотики, имеют противоположное с транквилизаторами назначение: первые повышают эмоциональный фон, а вторые его успокаивают и даже затормаживают.
Действие и назначение лекарства
Теперь, когда все значения определений понятны, становится ясным и описание свойств «Фенибута» в инструкции. Он представлен как ноотроп для лечения депрессии и астении (слабости). Назначается для устранения заторможенности при расстройствах психики. Даже в наркологии лекарство нашло применение, так как снимает судороги при ломке.
Так что такое «Фенибут» — транквилизатор или нейролептик? Для препарата характерны следующие эффекты:
Мнение эксперта: «Фенибут» — нейролептик? Конечно, нет! Его назначают для получения совсем других эффектов, в то время как антипсихотики устраняют бред и нормализуют психомоторику.
Метаболизм гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Рекомендуется отдавать предпочтение добавкам с добавлением витамина B6. Витамин В6, согласно актуальным исследованиям, является ограничивающим кофактором уровня таких нейромедиаторов как: дофамин, серотонин, γ-aminobutyric кислота (GABA), норадреналин и мелатонин. Синтез указанных выше нейромедиаторов чувствителен к уровню витамина B6. При умеренном дефиците витамина B6 происходит торможение нейрональной активности GABA, возникают различные нарушения сна, поведения, повышается риск нарушения работы сердечно-сосудистой функции, ослабевает гипоталамо-гипофизарный контроль гормональной секреции. [7]
