Что значит таблетки пролонгированного действия

Метформин пролонгированного действия — новый шаг в лечении сахарного диабета 2-го типа

Сахарный диабет (СД) является наиболее распространенным заболеванием эндокринной системы, имеющим тенденцию к неуклонному росту. По данным ВОЗ, за десять лет с 2000 по 2010 год количество больных СД в мире увеличилось на 46% и составило 221 млн человек, ч

Сахарный диабет (СД) является наиболее распространенным заболеванием эндокринной системы, имеющим тенденцию к неуклонному росту. По данным ВОЗ, за десять лет с 2000 по 2010 год количество больных СД в мире увеличилось на 46% и составило 221 млн человек, что значительно превысило прогноз 2000 года.

Бигуаниды используются в медицинской практике более 50 лет. Ведущие медицинские организации рекомендуют сегодня начинать лечение СД 2-го типа с комбинации изменения образа жизни и назначения метформина. В связи с этим представляют особый интерес новые результаты, касающиеся вновь открытых свойств метформина [1].

Метформин был введен в клиническую практику для лечения СД 2-го типа в 1957 г. в Европе и в 1995 г. в США. В настоящее время метформин является наиболее часто назначаемым оральным сахароснижающим препаратом в Европе, США и других странах (R. A. DeFronzo, 2007) [2]. Механизм антигипергликемического действия метформина достаточно хорошо изучен. В многочисленных исследованиях установлено, что метформин не влияет на секрецию инсулина бета-клеткой, а оказывает экстрапанкреатическое действие. Он вызывает:

Основной механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности периферических тканей к действию инсулина, в особенности это касается мышечной и печеночной ткани.

Физиологические функции плазменной мембраны зависят от способности их протеиновых компонентов свободно двигаться в пределах фосфолипидного бислоя. Снижение текучести мембраны (повышение ригидности или вязкости) часто наблюдается при экспериментальном и клиническом СД, что приводит к развитию осложнений. Метформин повышает текучесть плазменных мембран у человека. Отмечены малые изменения свойств эритроцитов у лиц, предварительно получавших метформин [4]. Схематическое действие метформина на мембраны и их компоненты представлено на рис. 1.

Опубликован ряд клинических исследований с разным дизайном, подтвердивших действие метформина на печенный метаболизм глюкозы [5].

В данном исследовании получена достоверная разница между группами, доказывающая подавление продукции глюкозы печенью при добавлении метформина.

В другом двойном слепом рандомизированном исследовании, при сравнении продукции глюкозы печенью при использовании метформина и росиглитазона в условиях контролируемой гиперинсулинемии, было доказано, что метформин достоверно подавляет продукцию глюкозы печенью по сравнению с росиглитазоном [6].

Клинические эффекты метформина, помимо его антигипепргликемических свойств (табл. 1), достаточно хорошо изучены.

Впервые они были представлены после завершения многолетнего исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) в 1998 г. Основными выводами были следующие:

Терапия метформином у тучных лиц снижает риск осложнений:

Эти данные были настолько убедительны, что метформин был полностью реабилитирован как безопасный и полезный сахаропонижающий препарат.

В дальнейшем были доказаны многочисленные кардиопротективные свойства метформина (табл. 2).

Полагают, что именно наличием этих свойств объясняется дополнительный позитивный и профилактический эффект метформина при СД 2-го типа.

Ниже изложены основные выводы исследований последнего десятилетия.

Одним из актуальных разделов дискуссий об эффективности современных направлений в лечении СД 2-го типа являются вопросы безопасности как отдельных сахароснижающих препаратов, так и их комбинаций. Рассматривались разные схемы терапии, одной из которых являлся Согласованный алгоритм Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD), представленный на рис. 3.

На рисунке мы видим, что метформин присутствует при всех вариантах терапии. В связи с этим целесообразно рассмотреть вопрос о показаниях и противопоказаниях к использованию метформина, исходя из имеющихся современных данных. Во-первых, необходимо ответить на вопрос, почему лечение метформином следует начинать прямо с момента установления диагноза, одновременно с мерами по изменению образа жизни? Потому что у большинства лиц с СД 2-го типа мероприятия по изменению жизни не приводят к достижению или поддержанию целевых уровней гликемии, что может быть связано со следующими факторами:

Помимо того, что у части больных отмечается непереносимость препарата (по данным разных авторов от 10% до 20%), имеются и четкие противопоказания к назначению метформина.

Противопоказания к приему метформина:

Случаи лактат-ацидоза, ассоциированного с приемом бигуанидов, детально изучены. Достоверно установлено, что риск развития лактат-ацидоза при назначении фенформина в 20 раз превышает таковой при использовании метформина. По этой причине использование фенформина запрещено в большинстве стран мира, в том числе и в России. С целью предотвращения этого грозного осложнения необходимо тщательно обследовать больных до назначения препарата (см. выше).

По-прежнему важным и активно обсуждаемым остается вопрос о возможности применения метформина при хронической сердечной недостаточности (ХСН). К настоящему времени накоплен достаточно большой опыт, свидетельствующий о пользе использования метформина при лечении пациентов с СД 2-го типа и ХСН. Одним из подобных исследований является работа [11]. Целью исследования стала оценка взаимосвязи между приемом метформина и клиническими исходами у пациентов с ХСН и СД 2-го типа. При помощи баз данных по здравоохранению (Канада) обследовано 12 272 больных СД 2-го типа, получавших сахароснижающие препараты с 1991 по 1996 г. Среди них было выявлено 1833 пациента с ХСН. Монотерапию метформином получали 208, производные сульфонилмочевины (СА) — 773 и комбинированную терапию — 852 человека.

Средний возраст больных составил 72 г. Было 57% мужчин, средняя продолжительность наблюдения — 2,5 года. ХСН была впервые диагностирована при госпитализации, то есть в начале исследования. Длительность наблюдения составила 9 лет (1991–1999). Летальные исходы: СА — 404 (52%), метформин — 69 (33%). Комбинированная терапия — 263 случая (31%). Смертность от всех причин спустя 1 год составила у лиц, получавших СА, — 200 чел. (26%), у лиц, получавших метформин, — 29 чел. (14%), на комбинированной терапии — 97 (11%). Был сделан вывод о том, что метформин как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии связан с более низкой смертностью и заболеваемостью у пациентов с ХСН и СД 2-го типа по сравнению с СА.

В Британское исследование 2010 г. [12] были включены 8 404 пациента с впервые выявленным СД 2-го типа и впервые выявленной СН (период с 1988 по 2007 г.). Проводился сравнительный анализ причин смерти в двух группах (по 1633 случая смерти в каждой). Согласно полученным результатам сделан вывод, что при сравнении лиц, не получавших противодиабетических препаратов, использование метформина ассоциировало с более низким риском смертности по сравнению с другими антидиабетическими препаратами, включая даже такие потенциально неблагоприятные факторы, как гликемический контроль, функция почек, избыточный вес и артериальная гипертензия. Эти данные согласуются с предшествующими работами, в которых было показано, что у лиц с ХСН при использовании метформина отмечался более низкий риск смерти, чем у лиц, использовавших другие антидиабетические препараты.

Еще одним важным и весьма перспективным направлением в изучении свойств метформина является его антионкогенный эффект. Опубликован ряд клинических исследований, в которых было показано снижение роста онкологических заболеваний среди пациентов, применяющих метформин.

Bowker S. L. с соавторами (Популяци онное ретроспективное когортное исследование с использованием базы данных штата Саскачеван, Канада, 1995–2006 гг.) [13]. Целью исследования было изучение смертности от рака и взаимосвязь с антидиабетической терапией при СД 2-го типа. Обследовали 10 309 пациентов с СД 2-го типа с впервые назначенными метформином, производными сульфонилмочевины (СА) и инсулином. Средний возраст больных составил 63,4 ± 13,3 года, среди них 55% было мужчин. Метформин назначен 1229 больным в виде монотерапии, ПСМ — 3340 больным в виде монотерапии, комбинированная терапия — 5740, 1443 — добавлен инсулин. Длительность наблюдения — 5,4 ± 1,9 года.

При оценке через 9,6 года умерло всего 570 пациентов (42%). Из них 122 (21%) умерли от рака, среди них 26 (21%) от рака легких, 21 (17%) от рака абдоминальной локализации. 238 больных (41%) умерли от сердечно-сосудистых заболеваний. Причины смерти 541 (94%) больного известны. У пациентов, получавших метформин, в сравнении с пациентами, не получавшими метформин, ОР смертности от рака составил 0,43 (95%CL 0,23–0,80). ОР повышался при увеличении дозы метформина — при добавлении каждого грамма метформина ОР был 0,58 (0,95% CL 0,36–0,93).

Стоит упомянуть, что назначение метформина при синдроме поликистозных яичников, характеризующимся ИР и выступающим в качестве фактора риска развития рака тела матки, также способствует нивелированию возможной атипической гиперплазии эндометрия. Безусловный интерес представляют исследования российских ученых, в которых бигуаниды, наряду с гиполипидемическими препаратами и диетой, назначались на длительный срок более чем 300 больным раком молочной железы и толстой кишки, подвергавшимся оперативному лечению. В итоге к 3–7 годам наблюдения было обнаружено повышение кумулятивной выживаемости, а также некоторое уменьшение частоты выявления первично-множественных опухолей и метахронных опухолей второй молочной железы [16].

Единственным достоверным диагностическим критерием является биопсия печени. Именно отсутствием доступных неинвазивных методов диагностики объясняется небольшое количество работ, посвященных изучению патогенеза и эффективности лечения НАЖБП. Диагноз может быть подтвержден следующими лабораторными данными: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня алининаминотрансферазы (АЛТ), повышение ферментов более чем в 4 раза. АЛТ > АСТ; щелочная фосфатаза повышается более чем в 2 раза по сравнению с нормой. Течение НАЖБП может быть доброкачественным и злокачественным. Во втором случае отмечается исход в цирроз и печеночную недостаточность или в гепатоцеллюлярную карциному.

Установлено, что ткани-мишени для препаратов, уменьшающих резистентность периферических тканей к инсулину, различны. Так, тиазолидиндионы (ТZD) действуют в основном на уровне мышечной и жировой ткани, а метформин в большей степени на уровне печени. Поэтому для лечения НАЖБП в первую очередь целесообразно использовать метформин.

В ближайшее время в клинической практике в России появится новая лекарственная форма метформина — Глюкофаж® Лонг (рис. 4). Данная форма препарата продленного действия предназначена для преодоления таких побочных действий, как расстройства функции желудочно-кишечного тракта, упрощения схемы приема препарата для лиц пожилого возраста, для повышения комплаентности и сохранении эффективности проводимого лечения. Данный препарат уже с успехом применяется в европейских странах и включен в качестве стартовой терапии в клинические рекомендации ряда стран. Препарат прошел испытания в международных многоцентровых исследованиях и доказал свою эффективность и безопасность.

Система пролонгации носит название GelShield и состоит из наружного и внутреннего полимерного матрикса (рис. 4).

После перорального приема дозы в форме таблетки пролонгированного действия, всасывание метформина замедлено по сравнению с таблеткой с обычным высвобождением метформина. Время достижения максимальной концентрации (TCmax) составляет 7 часов. В то же время TCmax для таблетки с обычным высвобождением составляет 2,5 часа. После однократного приема внутрь 2000 мг метформина в форме таблеток пролонгированного действия площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) аналогична наблюдаемой после приема 1000 мг метформина в форме таблеток с обычным высвобождением два раза в сутки. Колебания максимальной концентрации метформина (Cmax) и AUC у отдельных пациентов в случае приема метформина в форме таблеток пролонгированного действия сравнимы с теми же показателями, как и в случае приема таблеток с обычным профилем высвобождения.

Всасывание метформина из таблеток пролонгированного высвобождения не изменяется в зависимости от приема пищи. Не наблюдается кумуляции при многократном приеме до 2000 мг метформина в форме таблеток пролонгированного действия.

Способ применения и дозы

Препарат Глюкофаж® Лонг пролонгированного действия назначают внутрь. Таблетки проглатывают, не разжевывая, во время ужина (1 раз в день) или во время завтрака и ужина (2 раза в день). Таблетки следует принимать только во время еды.

Доза препарата подбирается путем титрования от минимальной до эффективной лечебной (максимальной) в течение 10–15 дней, в зависимости от целевых значений гликемии. Возможно проведение как монотерапии, так и комбинированной терапии с другими гипогликемизирующими средствами.

Обычная начальная доза — Глюкофаж® Лонг 500 мг: 1 таблетка 1 раз в день во время ужина. При переходе с метформина с обычным высвобождением активного компонента на Глюкофаж® Лонг начальная доза препарата Глюкофаж® Лонг пролонгированного действия должна быть равной суточной дозе метформина с обычным высвобождением активного компонента.

Максимальная суточная доза Глюкофаж® Лонг пролонгированного действия составляет 2000 мг 1 раз в день во время ужина. Если контроль содержания глюкозы не достигается при максимальной суточной дозе, принимаемой 1 раз в день, то можно рассмотреть возможность разделения этой дозы на два приема в день по следующей схеме: Глюкофаж® Лонг пролонгированного действия 500 мг: 2 таблетки во время завтрака и 2 таблетки во время ужина. За рубежом препарат Глюкофаж® Лонг выпускается в дозировках по 500, 750 и 1000 мг в 1 таблетке. В России он пока представлен дозировкой 500 мг в 1 таблетке.

В заключение необходимо подчеркнуть, что метформин является одним из старейших препаратов и многие его свойства достаточно хорошо изучены, однако данный препарат по праву занимает сегодня лидирующую позицию в лечении СД 2-го типа. Клинические исследования продолжаются, и, возможно, будут открыты многие новые полезные его свойства.

Литература

О. М. Смирнова, доктор медицинских наук, профессор

Эндокринологический научный центр, Москва

Источник

Милдоний фармлэнд капсулы (20 шт) : инструкция по применению

Описание

Капсулы твердые желатиновые, цилиндрической формы с полусферическими концами, белого цвета.

Состав

вспомогательные вещества: картофельный крахмал, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид (Е171).

Фармакотерапевтическая группа

Пищеварительный тракт и обмен веществ. Общетонизирующие средства. Код ATX: А13А.

Показания к применению

Лекарственное средство «Милдоний Фармлэнд, капсулы 250 мг» применяют в составе комплексной терапии:

— при физических и психоэмоциональных перегрузках, сопровождающихся снижением работоспособности;

— в период восстановления после перенесенных цереброваскулярных заболеваний, черепно-мозговой травмы и энцефалита (по рекомендации врача).

Способ применения и дозы

Взрослым назначают внутрь по 500 мг (2 капсулы) в день, применяя всю дозу утром за один прием или деля ее на 2 приема (по 1 капсуле). Максимальная доза составляет 500 мг.

Применяют внутрь вне зависимости от приема пищи (до или после еды). Ввиду возможного развития стимулирующего действия лекарственное средство рекомендуется принимать в первой половине дня.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста с печеночной и/или почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы «Милдония Фармлэнд».

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку лекарственное средство выводится почками, доза мельдония должна быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Следует снизить дозу мельдония у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

Детский возраст. Нет данных о безопасности и эффективности мельдония у детей и подростков младше 18 лет, поэтому применение у детей и подростков противопоказано.

Если Вы пропустили очередной прием препарата, примите его незамедлительно.

Не применяйте двойную дозу для замены пропущенной. Продолжайте прием согласно рекомендациям врача.

Побочное действие

Обычно «Милдоний Фармлэнд» переносится хорошо. Но, как и другие лекарства, может вызывать побочные действия, проявляющиеся не у всех пациентов.

Классификация побочных реакций по частоте развития: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 до

Противопоказания

•- повышенная чувствительность к мельдонию или любому другому компоненту препарата;

•- тяжелая почечная и печеночная недостаточность (нет достаточных данных о безопасности применения);

•- период беременности и кормления грудью;

•- детский возраст до 18 лет.

Передозировка

Случаи передозировки неизвестны. Препарат малотоксичен и не вызывает тяжелых побочных эффектов.

Симптомы: в случае пониженного артериального давления возможны головная боль, головокружение, тахикардия, общая слабость.

При значительной передозировке следует контролировать функции печени и почек. При резком понижении артериального давления следует применять средства для регулирования давления.

Меры предосторожности

Пациентам с хроническими заболеваниями печени и почек при длительном применении лекарственного средства следует соблюдать осторожность, а также необходимо контролировать показатели функции печени и/или почек.

Особенности применения у детей

Нет данных о безопасности и эффективности применения у детей и подростков до 18 лет, поэтому не рекомендуется назначать «Милдоний Фармлэнд» этой возрастной группе.

Особенности применения в гериатрической практике

Отсутствуют данные о неблагоприятном действии мельдония или о необходимости снижения дозировки при применении в пожилом возрасте.

Беременность и период кормления грудью

Безопасность применения препарата во время беременности не доказана. Во избежание возможного неблагоприятного воздействия на плод «Милдоний Фармлэнд» не назначают во время беременности.

При необходимости применения «Милдоний Фармлэнд» в период лактации следует прекратить грудное вскармливание на время лечения в связи с выделением мельдония с грудным молоком.

Влияние на способность управления транспортными средствами и обслуживания механического оборудования

Данные о неблагоприятном влиянии мельдония на скорость психомоторной реакции отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, продуктами

Не применять одновременно с другими лекарственными формами, содержащими мельдоний из-за повышенного риска развития побочных действий.

«Милдоний Фармлэнд» можно комбинировать с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами, сердечными гликозидами и диуретиками. А также сочетать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, улучшающими микроциркуляцию.

Ввиду возможного развития умеренной тахикардии и артериальной гипотензии, следует соблюдать осторожность при комбинации с нитроглицерином, нифедипином, бета-адреноблокаторами, гипотензивными средствами и периферическими вазодилататорами.

Наблюдаются положительные эффекты комбинированной терапии мельдония с лизиноприлом (расширение сосудов магистральных артерий, улучшение периферического кровотока и качества жизни, снижение психического и физического напряжения).

Дополнительные фармакологические эффекты наблюдались при применении мельдония в сочетании с оротовой кислотой для предотвращения ишемии/реперфузионного повреждения. Одновременный прием Сорбифера и мельдония приводит к улучшению состава жирных кислот в эритроцитах у пациентов с железодефицитной анемией.

Передозировка мельдония может усиливать кардиотоксичность циклофосфамида.

Мельдоний обладает защитным действием при индуцированных эфавиренцем кардио- и нейротоксичности.

Условия хранения

Хранить в защищенном от влаги месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не принимать препарат по истечении срока годности.

Источник

Антагонисты кальция в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца

Антагонисты кальция применяются в кардиологии более 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствуют высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность, а также хорошая переносимость, установленные в ходе крупных клинических

Антагонисты кальция применяются в кардиологии более 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствуют высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность, а также хорошая переносимость, установленные в ходе крупных клинических исследований.

Механизм действия антагонистов кальция заключается в блокаде медленных кальциевых каналов L-типа, ингибировании транспорта ионов кальция через мембрану кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов без влияния на концентрацию кальция в плазме, но с уменьшением накопления кальция внутри клеток. В присутствии ионов кальция происходит взаимодействие актина и миозина, обеспечивающих сократимость миокарда и гладкомышечных клеток. Кроме того, кальциевые каналы оказываются задействованы в генерации пейсмекерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атриовентрикулярному узлу. Блокаторы кальциевых каналов — мощные вазодилататоры, они снижают потребность миокарда в кислороде и расширяют коронарные артерии. Расширение артерий и артериол обусловливает уменьшение общего периферического сопротивления и, следовательно, уменьшение артериального давления (АД) и нагрузки на сердце. Таким образом, механизм действия антагонистов кальция состоит в следующем:

Рассмотрим эволюцию применения антагонистов кальция в кардиологии: первое поколение (обычные таблетки): верапамил, дилтиазем, нифедипин, фелодипин, исрадипин, никардипин, нитрендипин; второе поколение (модифицированного высвобождения): верапамил SR, дилтиазем CD, нифедипин ХL, фелодипин ER, исрадипин ER; и наконец, третье поколение (препараты пролонгированного действия): амлодипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин и др. Эффекты различных классов антагонистов кальция показаны в таблице 1.

К первому поколению антагонистов кальция относятся нифедипин, верапамил и дилтиазем. Три основных препарата этой группы существенно отличаются по химическому строению, местам связывания на кальциевых каналах, а также по тканевой сосудистой специфичности. Однако относительно короткий период действия, нежелательный отрицательный инотропный эффект, способность к замедлению атриовентрикулярной проводимости (верапамил), отсутствие или недостаточность тканевой специфичности, а также побочные эффекты способствовали появлению новых антагонистов кальция.

В клинике наблюдаются следующие побочные эффекты, ограничивающие применение антагонистов кальция первого поколения: головная боль, покраснение лица, отечность в области лодыжек (в результате перераспределения крови), рефлекторная тахикардия, вызванная первичным вазодилатирующим эффектом нифедипина, головокружение и запоры при приеме верапамила.

Нифедипин выпускается в таблетках по 10 и 20 мг обычной продолжительности действия и в таблетках пролонгированного действия по 20, 30, 60 и 90 мг (прокардия XL).

К урежающим ритм антагонистам кальция относятся верапамил и дилтиазем.

Верапамил выпускают в таблетках, драже и капсулах по 40 и 80 мг, а также в формах пролонгированного действия — верапамил ретард в таблетках по 120 и 240 мг и в капсулах по 180 мг.

Дилтиазем выпускают в обычных таблетках по 30 и 60 мг, а также в таблетках для пролонгированного действия по 90 мг (алтиазем ретард и др.) и 120 мг. Препарат принимают и в специальных капсулах с пролонгированным высвобождением лекарства по 60, 90 и 120 мг, а также в специальных капсулах с замедленным высвобождением лекарства — дилтиазем СD 180, 240 и 300 мг; дилтиазем SR по 60, 90 и 120 мг; дилтиазем ХR по 180 и 240 мг.

Препараты второго поколения из группы антагонистов кальция (нисолдипин, нимодипин, нитрендипин, исрадипин, фелодипин, никардипин) более активны и специфичны для определенных органов и тканей, обладают более продолжительным действием (нисолдипин, фелодипин и др.). К положительным свойствам антагонистов кальция второго поколения относят: бoльшую специфичность в отношении органов и сосудистых областей, возможность профилактического применения, ослабление многих побочных эффектов, характерных для препаратов первого поколения, новые дополнительные свойства, например антиагрегантная активность в отношении тромбоцитов (трапидил).

Нифедипин относится к дигидропиридинам и является наиболее мощным периферическим дилататором артериальной системы (на уровне артериол), за ним по вазодилатирующим свойствам следует фенилалкиламиновое соединение (производное папаверина) — верапамил и далее — бензотиазепиновое соединение — дилтиазем.

Короткодействующий нифедипин используется сегодня в основном для купирования гипертонических кризов, в то время как другие пролонгированные формы нифедипина в числе других антагонистов кальция рекомендуются для длительного лечения больных ИБС и артериальной гипертонией. Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и бензотиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого воздействия на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярное проведение [5, 6, 7]. В связи с этим понятно, что в некоторых ситуациях дигидропиридиновые антагонисты кальция являются препаратами выбора, поскольку противопоказан прием других средств.

Лечение больных ИБС направлено на предупреждение смерти, инфаркта миокарда, уменьшение симптомов стенокардии и развития ишемии миокарда [8, 9, 10].

Препараты нифедипина пролонгированного действия (табл. 2) расширяют основные коронарные артерии и артериолы (в том числе в ишемизированных участках миокарда) и предотвращают развитие спазма коронарных артерий. Таким образом, препараты нифедипина улучшают снабжение миокарда кислородом при уменьшении потребности в нем, что позволяет применять их при лечении стенокардии [11, 12]. Выраженная вазодилатация на фоне приема нифедипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота, который является мощным природным вазодилататором; она также связана с усилением высвобождения брадикинина [13].

Наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами антагонисты кальция могут оказывать дополнительное антиоксидантное и антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в стенке сосуда), что позволяет назначать их чаще больным стабильной стенокардией с поражением артерий различной локализации — коронарных, мозговых, периферических [14–24] (табл. 3).

В исследовании PREVENT [21] оценивалось влияние амлодипина на прогноз больных ИБС. Отмечено снижение количества приступов стенокардии и улучшение течения хронической сердечной недостаточности. Выявлено также уменьшение числа ситуаций, требующих выполнения операций реваскуляризации, а также более благоприятное течение стенокардии (урежение приступов).

В исследование CAPE (Сircadian Anti-ischemia Program in Europe) [22] были включены 315 больных, страдавших стабильной стенокардией и получавших амлодипин в течение 8 нед в дозе 5–10 мг/сут или плацебо. Было показано, что амлодипин значительно снижал частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ), а также количество болевых приступов и случаев, когда необходимо применение короткодействующих нитратов.

В. П. Лупанов, доктор медицинских наук, профессор
НИИ клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК, Москва

Источник

Кардикет : инструкция по применению

Состав

1 таблетка пролонгированного дей­ствия содержит:

Активное вещество: иэосорбида дини­трат 20,00 мг/ 40,00 мг/ 60,00 мг (ис­пользуют смесь (триту рацию) иэосорбида динитрата и лактозы мо­ногидрата 40/60).

Описание

Фармакологическое действие

Действует на периферические арте­рии и вены. Расслабление вен приво­дит к снижению венозного возврата к сердцу

преднагрузка), что снижает давление наполнения левого желудоч­ка. Также происходит (хотя и в меньшей степени) расширение арте­риальных сосудов, что сопровождает­ся снижением артериального давления (АД), уменьшением общего перифе­рического сопротивления сосудов (постнагрузка).

Снижение пред- и постнагрузки при­водит к снижению потребления кисло­рода миокардом.

Способствует перераспределению ко­ронарного кровотока в пользу субэн- докардиальных зон, особенно при атеросклерозе коронарных артерий (преимущественно крупных). Вазоди- латация коллатеральных артерий может улучшать кровоснабжение мио­карда. Снижая потребление кислоро­да миокардом и улучшая доставку кислорода к ишемизированным участ­кам, уменьшают зону повреждения миокарда.

Улучшает гемодинамику у пациентов с хронической сердечной недостаточ­ностью, как в покое, так и при физиче­ской нагрузке.

Снижает приток крови к правому пред­сердию, способствует снижению дав­ления в малом круге кровообращения и регрессии симптомов при отеке легких.

Расширяет сосуды головного мозга, твердой мозговой оболочки, что мо­жет сопровождаться головной болью. Также расслабляет гладкие мышцы бронхов, желудочно-кишечного трак­та, желче- и мочевыводящих путей. Как и к другим нитратам, развивается перекрестная толерантность. После отмены (перерыва в лечении) чувстви­тельность к нему быстро восстанавли­вается. С целью предотвращения возникновения толерантности реко­мендуется соблюдать ежедневный, предпочтительно ночной «безнитрат­ный интервал- в течение 8-12 часов. У большинства пациентов такая тера­пия является более эффективной, чем непрерывное лечение.

Фармакокинетика

Выводится почками (в основном в ви­де метаболитов).

Показания к применению

• Длительное лечение ишемической болезни сердца (профилактика при­ступов стенокардии).

• Вторичная профилактика инфаркта миокарда и лечение при сохраняю­щейся стенокардии (в составе ком­бинированной терапии).

• Длительное лечение тяжелой хрони­ческой сердечной недостаточности (в составе комбинированной терапии с сердечными гликозидами, диуре­тиками, ингибиторами ангиотензин- превращающего фермента (АПФ)).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к иэосорбида динитрату, другим ни­тратам или вспомогательным веще­ствам.

• Острое нарушение кровообращения (шок, коллапс)

• Кардиогенный шок (если не проводят­ся мероприятия по поддержанию ко­нечного диастолического давления).

. Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

• Выраженная артериальная гипотен­зия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт.ст.).

Тяжелый аортальный и субаорталь- ный стеноз, тяжелый митральный

• Одновременный прием ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (е т.ч. силдена­фила, варденафина, тадалафила).

• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Из-за наличия лактозы пациентам с врожденной непереносимостью га­лактозы или нарушением всасыва­ния глюкозы и галактозы не следует принимать этот препарат.

С осторожностью: низкое давление наполнения левого желудочка, в том числе при остром инфаркте миокарда, нарушении функции левого желудочка (например, при левожелудочковой не­достаточности); аортальный и/или ми­тральный стеноз легкой и средней степени; заболевания, сопровождаю­щиеся повышенным внутричерепным давлением (до настоящего времени повышение внутричерепного давле­ния наблюдалось только после внутри­венного введения нитроглицерина в высоких дозах); кровоизлияние в мозг, повышенное внутриглазное давление, в т.ч. закрытоугольная глауокома, тен­денция к ортостатическим нарушени­ям сосудистой регуляции, тяжелая почечная и/или печеночная недоста­точность, гипотиреоз, недостаточное и неполноценное питание; беремен­ность, период лактации.

Беременность и период лактации

Способ применения и дозы

Таблетки пролонгированного действия 20 мг назначают по 1 таб. 2 раза/сут. При повышении потребности в препарате дозу можно увеличить до 1 таб. 3 раза/сут.

Таблетки пролонгированного действия 40 мг в начале лечения назначают по 1 таб. 1 раз/сут или по 1/2 таб. 2 раза/сут. При недостаточности терапевтического эффекта дозу можно увеличить до 1 таб. 2 раза/сут. Вторую таблетку следует принимать не позднее, чем через 8 ч после первой.

Таблетки пролонгированного действия 60 мг в начале лечения назначают по 1 таб. 1 раз/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 1 таб. 2 раза/сут. Вторую таблетку следует принимать не позднее, чем через 8 ч после первой.

Препарат в форме капсул пролонгированного действия назначают по 120 мг 1 раз/сут.

Лечение следует начинать с наименьших доз и медленно увеличивать дозу до максимально эффективной дозы. Решение о продолжительности лечения принимает врач. Препарат предназначен для длительного применения, и без консультации с врачом нельзя резко прекращать его прием.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости. Для того чтобы разделить таблетку пополам, ее нужно положить на твердую поверхность линией разлома вверх и надавить большим пальцем на таблетку. Она легко разделится на две половинки.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в начале лечения может развиться головная боль («нитратная» головная боль), которая, как правило, исчезает через несколько дней при дальнейшем применении препарата. Иногда при первом применении или при повышении дозы препарата наблюдается выраженное снижение АД, особенно, когда пациент встает с постели, что может сопровождаться тахикардией (возможна и парадоксальная брадикардия), заторможенностью, а также головокружением и чувством слабости. В редких случаях при выраженном снижения АД может наблюдаться усиление симптомов стенокардии (парадоксальное усиление приступов стенокардии). Крайне редко наблюдаются коллаптоидные состояния, иногда с брадикардией и внезапной потерей сознания (синкопе).

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Прочие: развитие толерантности (в т.ч. перекрестной к другим нитратам), эксфолиативный дерматит, гиперемия кожи лица.

Передозировка

Симптомы: выраженное снижение АД, коллапс, обморок, головная боль, головокружение, ощущение сердцебиения, зрительные расстройства, гиперемия кожи, тошнота, рвота, диарея, метгемоглобинемия (цианоз, аноксия), гиперпноэ, диспноэ, брадикардия, перспирация, черепно-мозговая гипертензия, паралич, кома.

Лечение: промывание желудка; при метгемоглобинемии – в/в 1% раствор метиленового синего 1-2 мг/кг массы тела. Симптоматическая терапия (эпинефрин и родственные ему соединения малоэффективны).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Возможно усиление гипотензивного действия Кардикета при одновременном приеме с другими сосудорасширяющими средствами (вазодилататорами), гипотензивными лекарственными средствами, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, ингибиторами фосфодиэстеразы 5, применяющимися для лечения эректильной дисфункции, нейролептиками и трициклическими антидепрессантами, новокаинамидом, хинидином, а также этанолом.

Одновременное применение Кардикета с дигидроэрготамином может привести к увеличению концентрации дигидроэрготамина в крови и, таким образом, усилить его гипотензивное действие.

При одновременном применении симпатомиметических средств, альфа-адреноблокаторов возможно снижение антиангинального действия препарата Кардикета.

Комбинация амиодарона и других лекарственных средств, таких как пропранолол, блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, нифедипин) и Кардикета является рациональной для лечения ИБС.

Комбинированное применение ацетилсалициловой кислоты и Кардикета способствует улучшению коронарного кровообращения.

При комбинированном применении Кардикета с м-холиноблокаторами (атропин) возрастает вероятность повышения внутриглазного давления.

Адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства уменьшают всасывание Кардикета в ЖКТ.

Особенности применения

Кардикет не применяется для купирования приступов стенокардии.

В период лечения необходим контроль АД и ЧСС.

При постоянном непрерывном лечении с использованием Кардикета в высоких дозах возможно развитие толерантности, а также появление перекрестной толерантности к другим препаратам группы нитратов. Для предотвращения снижения эффективности препарата, следует избегать постоянного его применения в высоких дозах.

При приеме Кардикета у пациентов с первичными легочными заболеваниями может возникнуть временная гипоксемия из-за относительного перераспределения кровотока в гиповентилируемые альвеолярные зоны. У пациентов с ИБС это может привести к транзиторной ишемии миокарда.

При остром инфаркте миокарда или острой сердечной недостаточности препарат следует применять только при условии тщательного клинического наблюдения за больным.

Для предотвращения учащения приступов стенокардии следует избегать резкой отмены.

На фоне лечения Кардикетом в случае возникновения приступа стенокардии для его купирования следует дополнительно применять быстродействующие нитраты.

Для профилактики нежелательного снижения АД следует индивидуально подбирать дозу препарата.

На фоне лечения возможно снижение АД и появление головокружения при резком переходе в вертикальное положение из положения «лежа» или «сидя», при употреблении этанола, выполнении физических упражнений и жаркой погоде, а также усиление стенокардии при резком снижении АД, ишемия вплоть до инфаркта миокарда и внезапной смерти (парадоксальные «нитратные реакции»).

Выраженность головной боли на фоне терапии Кардикетом может быть уменьшена снижением его дозы и/или одновременным приемом ментолсодержащих средств (валидол).

При частом применении без свободных от применения интервалов может развиться привыкание, требующее повышения дозы.

С целью предотвращения возникновения толерантности рекомендуется соблюдать ежедневный, предпочтительно ночной «безнитратный интервал» в течение 8-12 ч. У большинства пациентов такая терапия является более эффективной, чем непрерывное лечение.

Если на фоне приема препарата нечеткость зрения или сухость во рту сохраняются или выражены сильно, лечение должно быть прекращено.

В период лечения препаратом следует исключить употребление алкоголя.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период терапии Кардикетом необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение при нарушении функции почек

С осторожностью назначают препарат при выраженной почечной недостаточности.

Применение при нарушении функции печени

С осторожностью назначают препарат при выраженной печеночной недостаточности (риск развития метгемоглобинемии).

Меры предосторожности

Кардикет* в лекарственной форме та­блетки пролонгированного действия не применяется для купирования при­ступов стенокардии.

При остром инфаркте миокарда или острой сердечной недостаточности препарат следует применять только при условии тщательного клиническо­го наблюдения за больным.

Перерывы в терапии препаратом Кардикет* для приема ингибиторов фосфодиэстеразы-5 не допустимы, поскольку возрастает риск развития приступов стенокардии и синдрома •отмены». В случае возникновения приступа стенокардии для купирова­ния приступа следует дополнительно применять быстродействующие ни­траты.

На фоне лечения возможно снижение АД и появление головокружения при резком переходе из положения «лежа» или «сидя» в положение «стоя», при употреблении алкоголя, при выполне­нии физических упражнений и жаркой погоде, а также возможно усиление стенокардии при резком снижении АД, развитие ишемии вплоть до инфаркта миокарда и внезапной смерти (пара­доксальные «нитратные реакции»).

Источник

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

таблетки пролонгированного действия покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

оболочка таблетки: гипромеллоза 5,26 мг, титана диоксид 1,64 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,48 мг, краситель железа оксид черный (Е 172) 0,12 мг, магния стеарат 0,50 мг.

Описание

Двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневато-фиолетового цвета с матовой или слегка блестящей поверхностью. Без запаха или со слабым характерным запахом.

Вид на изломе: желтый по краям с узкой полосой коричневато-фиолетового цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Блокатор «медленных» кальциевых каналов

Код АТХ

Фармакодинамика:

Уменьшает ток внеклеточных ионов кальция внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток коронарных и периферических артерий. Разобщает процессы возбуждения и сокращения в гладких мышцах сосудов опосредуемые кальмодулином. В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток Са2+ нарушенный при ряде патологических состояний прежде всего при артериальной гипертензии. Уменьшает спазм и расширяет коронарные и периферические артериальные сосуды снижает общее периферическое сосудистое сопротивление уменьшает постнагрузку и потребность миокарда в кислороде улучшает кровоснабжение ишемизированных зон миокарда без развития феномена «обкрадывания» увеличивает количество функционирующих коллатералей. Практически не влияет на синоатриальный и атриовентрикулярный узлы и не обладает антиаритмической активностью. Не влияет на тонус вен. Усиливает почечный кровоток вызывая умеренный натрийурез.

В высоких дозах ингибирует высвобождение Са2+ из внутриклеточных депо. Уменьшает количество функционирующих каналов не оказывая воздействия на время их активации инактивации и восстановления.

Фармакокинетика:

Одна таблетка пролонгированного действия уже через 1 час после приема внутрь обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию активного вещества в крови сохраняющуюся постоянной до 6 часов (плато пролонгированного действия) а в последующие 30-36 часов концентрация активного вещества постепенно снижается.

Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком.

Интенсивно метаболизируется в печени с образованием 3 метаболитов не обладающих фармакологической активностью.

Кумулятивный эффект отсутствует. Хроническая почечная недостаточность гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на фармакокинетику. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается общий клиренс и увеличивается период полувыведения.

Показания:

Ишемическая болезнь сердца: для профилактики приступов стенокардии в т.ч. и стенокардии Принцметала.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к нифедипину. Другим производным дигидропиридина и другим компонентам препарата;

— не применять для купирования приступов стенокардии;

— острый инфаркт миокарда (в первые 4 недели);

— синдром слабости синусового узла;

— тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) ниже 90 мм рт.ст.);

— хроническая сердечная недостаточность IV функциональный класс по NYHA;

— одновременный прием рифампицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);

— беременность до 20 недель и период лактации (см. так же раздел «Применение при беременности и лактации»);

— возраст до 18 лет (отсутствие достаточного клинического опыта);

— дефицит лактазы непереносимость лактозы глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат).

С осторожностью:

Беременность и лактация:

Применение препарата Кордафлекс® таблетки пролонгированного действия противопоказаны до 20 недели беременности.

Контролируемых исследований применения препарата Кордафлекс® у беременных не проводилось. По имеющимся клиническим данным нельзя судить о специфическом пренатальном риске. Вместе с тем имеются данные об увеличении вероятности перинатальной асфиксии кесарева сечения преждевременных родов и задержки внутриутробного развития плода. Неясно являются ли перечисленные случаи следствием основного заболевания (артериальной гипертензии) проводимого лечения или специфическим эффектом нифедипина. Имеющаяся информация является недостаточной для того чтобы исключить вероятность возникновения побочных эффектов представляющих опасность для плода и новорожденного. Поэтому применение препарата Кордафлекс® после 20-ой недели беременности требует тщательной индивидуальной оценки соотношения риска и пользы для пациентки плода и/или новорожденного и может рассматриваться только в тех случаях когда другие способы терапии противопоказаны или неэффективны. Следует проводить тщательный контроль АД у беременных при применении препарата Кордафлекс® одновременно с внутривенным введением магния сульфата вследствие возможности чрезмерного снижения АД что представляет опасность как для матери так и для плода и/или новорожденного Поскольку нифедипин выделяется с грудным молоком следует воздержаться от назначения препарата Кордафлекс® в период лактации либо прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом.

Способ применения и дозы:

У пациентов с нарушениями функции печени препарат применяют с осторожностью под контролем функции печени при тяжелых нарушениях функции печени необходимо уменьшить дозу. У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.

У больных пожилого возраста снижен метаболизм нифедипина при «первичном прохождении» через печень а также выше вероятность ухудшения церебрального кровотока из-за возможной резкой периферической вазодилатации поэтому в начале лечения дозу препарат Кордафлекс® снижают примерно в 2 раза.

Отменять препарат следует постепенно особенно после приема высоких доз.

Побочные эффекты:

Источник

Комбинированная терапия – не только повышение эффективности антигипертензивной терапии, но и удобство для пациентов

Проблема эффективного лечения гипертонической болезни (эссенциальной артериальной гипертонии — АГ) продолжает оставаться актуальной, несмотря на появление высокоэффективных антигипертензивных препаратов. Необходимость снижения артериального давления (АД)

Проблема эффективного лечения гипертонической болезни (эссенциальной артериальной гипертонии — АГ) продолжает оставаться актуальной, несмотря на появление высокоэффективных антигипертензивных препаратов. Необходимость снижения артериального давления (АД) до целевых величин была известна давно. Еще в достаточно раннем исследовании HDFP [1] при 5-летнем наблюдении за 10940 больными (в возрасте 30–69 лет) с диастолическим АД (ДАД) > 90 мм рт. ст., получавшими «систематическое» лечение «старыми» препаратами по так называемой «ступенчатой» схеме (хлорталидон или триамтерен, резерпин или метилдопа, гидралазин, гуанетидин) было показано снижение смертности от всех сердечно-сосудистых заболеваний на 17% по сравнению с больными, леченными «обычным» методом. Повторное обследование спустя 12 лет показало, что в группе «систематически» леченных гипертрофия левого желудочка была менее выраженной.

Однако количество «респондеров» (лиц, у которых были получены целевые величины АД) в различных исследованиях, получавших один антигипертензивный препарат, было весьма невелико. Так, в работе [2] было показано, что среди больных АГ, получавших один препарат, адекватное снижение диастолического давления было достигнуто лишь в 37% случаев. Авторы полагают, что одной из причин неудовлетворительного результата явилась именно монотерапия, не позволяющая «блокировать» различные механизмы, ответственные за подъем АД. Подобное заключение еще раз ставит перед лечащим врачом ряд вопросов: следует ли все же отдать предпочтение монотерапии или же комбинировать препараты различных групп друг с другом. Следует подчеркнуть, что «удобство» лечения играет не последнюю роль в неукоснительном следовании больного предписаниям врача. Все еще бытующая среди практических врачей тенденция к «монотерапии» АГ с помощью препаратов пролонгированного действия могла бы быть полностью принята, если бы не два обстоятельства: одно из них уже упомянуто выше; а другое заключается в том, что у части больных полная доза того или иного препарата (назначаемая при невысоком эффекте при средних дозах) вызывает появление побочных действий, что также не способствует следованию больного рекомендациям врача. С другой стороны, сами врачи (учитывая необязательную вероятность появления побочных действий при назначении полной дозы антигипертензивного препарата) проводят так называемую «субоптимальную» терапию малыми дозами, не обеспечивающими нормализацию АД. Наконец, у ряда больных после нескольких месяцев лечения (а иногда и раньше) возникает «эффект ускользания», выражающийся в постепенном снижении эффективности применяемого лечения. Все это объясняет тот факт, что при наблюдении за 1292 больными гипертонической болезнью (мужчинами), с исходным диастолическим давлением 95–109 мм рт. ст., получавшими монотерапию в течение 1 года [3], величины этого показателя ниже 90 мм были получены лишь у 40–60% больных. Последнее обстоятельство особенно важно и, по-видимому, может быть объяснено тем, что в ответ на прием одного антигипертензивного средства у больных гипертонической болезнью происходит «запуск» (или усиление активности) механизмов, противодействующих понижению АД.

В настоящее время приоритет принадлежит комбинированной терапии. Основные принципы комбинированной терапии были сформулированы еще в 1988 г. (M. Epstein и J. Oster) и заключались в следующем:

Эти принципы оказались весьма жизнеспособными и способствовали не только укреплению позиций концепции комбинированной терапии, но также привели к появлению на фармацевтическом рынке самых различных сочетаний лекарственных препаратов.

В настоящее время имеется достаточно много комбинаций антигипертензивных препаратов (два препарата в одной таблетке). Обращает на себя внимание тот факт, что в большинстве комбинаций присутствует тиазидный или тиазидоподобный диуретик, что, вероятно, связано с тем, что добавление этого препарата не только усиливает действие первого препарата (к которому добавляется диуретик), но и позволяет более быстро получить антигипертензивный эффект.

Среди таких комбинаций присутствует сочетание b-адреноблокатора и тиазидного диуретика: атенолол + хлорталидон — 50/100 мг + 12,5/25 мг, метопролол + гидрохлоротиазид (ГХТЗ) — 50/100 мг + 25/50 мг, бисопролол + ГХТЗ — 2,5/5/10 мг + 12,5–25,0 мг. Комбинация ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и диуретика также пользуется большой популярностью, среди них наиболее распространены следующие комбинации: каптоприл 25, 50 мг + ГХТЗ 12,5 мг, цилазаприл 5 мг + ГХТЗ 12,5 мг; эналаприл 10, 20 мг + ГХТЗ 12,5, 25 мг; лизиноприл 10/20 мг + ГХТЗ 12,5/25 мг; рамиприл 5 мг + фуросемид 20 мг; периндоприл 2/4 мг + индапамид 0,625/1,25 мг. Комбинации блокатора рецепторов к ангиотензину II с диуретиком также присутствуют на фармацевтическом рынке, это комбинация лозартана и ГХТЗ, валсартана с ГХТЗ, ирбесартана и ГХТЗ.

Многочисленные рандомизированные клинические исследования и опыт реальной клинической практики показали все преимущества комбинированной терапии, которые могут быть суммированы следующим образом:

Таким образом, все пациенты, принимавшие участие в исследовании, хорошо реагировали на прием препаратов, у большинства больных АД нормализовалось или существенно снизилось. Эффективность в группе комбинированной терапии во время ожидаемого максимального эффекта превосходила аналогичные показатели в группах монотерапии. Весьма существенно, что данное исследование доказало большую эффективность в снижении САД по сравнению с монотерапией. Общеизвестно, что САД находится в более тесной связи с развитием различных осложнений, наблюдаемых у больных АГ, нежели ДАД, к тому же эффективность различных препаратов в снижении САД менее выражена, чем при снижении ДАД. Практические врачи знают, как сложно снизить САД менее 140 мм рт. ст., особенно у пациентов старшей возрастной группы.

В отечественном исследовании [6] 42 больных АГ со 2-й степенью повышения АД были разделены на три группы, одна из которых получала монотерапию амлодипином (Нормодипином) в среднем 8,9 ± 0,6 мг/сут, другая — монотерапию лизиноприлом (Диротоном) в средней дозе 17,5 ± 1,4 мг/сут, третья — комбинацию Нормодипина (6,8 ± 0,7 мг/сут) и Диротона (8,7 мг/сут). Спустя 12 недель комбинированная терапия Нормодипином и Диротоном привела к достоверно большему снижению АД, нежели в группах больных, получавших монотерапию. Существенно, что у больных, получавших комбинацию препаратов, был больший индекс Е/А, показатели эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) также были большими у больных, получавших комбинацию Нормодипина и Диротона.

В другом исследовании [7] лечение 40 больных с рефрактерной АГ (ранее получавших не менее трех препаратов) комбинацией Нормодипина (10 мг) и Диротона (20 мг) привело к снижению АД менее 140/90 мм рт. ст. в 92% случаев. Добавление небольшой дозы гидрохлоротиазида (12,5 мг) привело к нормализации АД у всех больных.

Таким образом, комбинация лизиноприла (Диротона) и амлодипина (Нормодипина) весьма благоприятна в силу следующих обстоятельств:

Таким образом, комбинированная терапия с помощью препаратов с фиксированными дозами (два препарата в одной таблетке) имеет ряд преимуществ для больного: простота дозирования, удобство однократного приема. Для врача также имеется ряд положительных сторон в виде уверенности в желании больного следовать предписанным рекомендациям (compliance), возможности обходиться меньшими дозами входящих в состав таблетки препаратов и меньшей вероятности появления дозозависимых побочных эффектов. На современном этапе воззрений на терапию артериальной гипертонии (гипертонической болезни) принцип комбинированной терапии следует признать приоритетным, при этом комбинация двух препаратов в одной таблетке является весьма удобной для больных, что увеличивает приверженность пациентов к постоянному лечению. Это убедительно подтверждается как зарубежными [8, 9], так и отечественными исследованиями [10].

Литература

В. И. Маколкин, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Источник

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

таблетки пролонгированного действия

Состав

Дозировка 25 мг

Дозировка 50 мг

Лаппаконитина гидробромид (Аллапинин®) (в пересчете на 100% вещество)

Описание

Таблетки круглые, двояковыпуклой формы, белого или белого с сероватым или желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Антиаритмический препарат IC класса.

Блокирует «быстрые» натриевые каналы мембран кардиомиоцитов. Вызывает замедление атриовентрикулярной (AV) и внутрижелудочковой проводимости угнетает проведение по дополнительным путям при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта укорачивает эффективный и функциональный рефрактерные периоды предсердий AV узла пучка Гиса и волокон Пуркинье. Не влияет на продолжительность интервала QT проводимость по AV узлу вантероградном направлении частоту сердечных сокращений (ЧСС) и артериальное давление (АД) сократимость миокарда (при исходном отсутствии явлений сердечной недостаточности). Не угнетает автоматизм синусового узла не оказывает отрицательного инотропного действия не обладает антигипертензивным и м-холинолитическим действием.

Оказывает умеренное спазмолитическое коронарорасширяющее местноанестезирующее и седативное действие.

При приеме внутрь эффект развивается через 40-60 минут сохраняется на достигнутом уровне 4-5 часов и постепенно снижается. В целом действие препарата после однократного приема внутрь сохраняется не менее 12 часов.

Фармакокинетика:

При приеме препарата Аллафорте® внутрь лаппаконитина гидробромид медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте достигая максимальной концентрации в плазме крови в среднем через 80 минут после этого концентрация остается практически неизмененной в течение 4-5 часов и постепенно снижается в дальнейшем в течение 24 часов с периодом полувыведения (T_1/2) порядка 72 часа.

Биодоступность лаппаконитина гидробромида составляет 56% что связано с эффектом «первичного прохождения» через печень. Объем распределения 690 л. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Основным фармакологически активным метаболитом является дезацетиллаппаконитин. При длительном применении не кумулирует.

Показания:

Наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия пароксизмальная форма фибрилляции и трепетания предсердий пароксизмальная наджелудочковая тахикардия в том числе и при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта пароксизмальная желудочковая тахикардия (при отсутствии органических изменений миокарда).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к компонентам препарата синоатриальная блокада AV блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма) кардиогенный шок блокада правой ножки пучка Гиса сочетающаяся с блокадой одной из ветвей левой ножки тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.) хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка (≥14 см) наличие постинфарктного кардиосклероза острый коронарный синдром синдром Бругада аритмогенная кардиомиопатия (дисплазия) правого желудочка тяжелые нарушения функции печени и/или почек возраст до 18 лет непереносимость лактозы дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция синдром удлиненного или укороченного интервала QT пороки сердца аритмогенное действие какого-либо антиаритмического препарата в анамнезе беременность период грудного вскармливания злоупотребление алкоголем AV блокада I степени с удлинением интервала PQ более 200 мс дилатационная кардиомиопатия рестриктивная кардиомиопатия миокардиты отсутствие антиаритмического эффекта при лечении препаратом Аллапинин® в анамнезе.

С осторожностью:

С осторожностью применять при нарушении внутрижелудочковой проводимости блокаде одной из ножек пучка Гиса синдроме слабости синусового узла брадикардии тяжелых нарушениях периферического кровообращения закрытоугольной глаукоме доброкачественной гипертрофии предстательной железы нарушениях водно-электролитного баланса (гипокалиемия гиперкалиемия гипомагниемия) при одновременном применении других антиаритмических средств при ишемической болезни сердца.

Беременность и лактация:

Исследования на животных показали что лаппаконитина гидробромид в дозах 1-5 мг/кг не обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием. Применение препарата при беременности не рекомендуется ввиду отсутствия контролируемых исследований.

Возможно применение препарата только по жизненным показаниям если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск развития побочных эффектов у плода/ребенка.

Данные о выделении лаппаконитина гидробромида в грудное молоко отсутствуют. Применение препарата не рекомендуется в период грудного вскармливания.

Если применение препарата Аллафорте® в период лактации необходимо грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы:

Прием препарата следует начинать под наблюдением врача.

Внутрь после приема пищи проглатывая таблетку целиком и запивая небольшим количеством воды комнатной температуры.

Таблетки категорически запрещается разламывать измельчать или разжевывать!

Для предупреждения нежелательных влияний препарата на проводящую систему сердца его применение и увеличение дозы следует контролировать с помощью ЭКГ. Регистрировать ЭКГ целесообразно через 1-2 часа после приема очередной разовой дозы препарата.

При удлинении интервала PQ до 300 мс или развитии предсердно-желудочковых блокад более высокой степени дозу следует уменьшить при необходимости временно прекратив лечение.

Безопасным является удлинение комплекса QRS на величину до 25% от исходной но при этом длительность QRS не должна превышать 140 мс. Недопустимо удлинение комплекса QRS свыше 50% от исходного или более 160 мс!

Максимальная суточная доза препарата составляет 100 мг (25 мг 4 раза в сутки или 50 мг 2 раза в сутки). В дозе более 100 мг в сутки препарат принимать не рекомендуется ввиду отсутствия контролируемых клинических исследований.

Перевод пациентов принимающих препарат Аллапинин® на лечение препаратом Аллафорте® осуществляется путем простой замены начиная с момента очередного приема одного препарата на другой с применением одинаковых доз и интервалом между приемами.

Продолжительность лечения и коррекция режима дозирования (увеличение дозы) определяется врачом.

Побочные эффекты:

По данным Всемирной организации здравоохранения нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥10% назначений); часто (≥1% и Симптомы : удлинение интервала PQ и QT расширение комплекса QRS увеличение амплитуды зубца Т брадикардия синоатриальная и атриовентрикулярная блокада асистолия пароксизмы полиморфной желудочковой тахикардии снижение сократимости миокарда выраженное снижение АД головокружение затуманенность зрения головная боль желудочно-кишечные расстройства.

Для лечения желудочковой тахикардии не применять антиаритмические средства IA и IC класса.

Взаимодействие:

Индукторы микросомальных ферментов печени не влияют на эффективность лаппаконитина гидробромида.

Лаппаконитина гидробромид усиливает эффект недеполяризующих миорелаксантов.

При одновременном применении лаппаконитина гидробромида с другими антиаритмическими средствами повышается риск развития побочных эффектов связанных с влиянием на функцию синусового узла и предсердно-желудочковую проводимость. Требуется индивидуальный подбор доз каждого из этих препаратов.

В клиническом исследовании при применении лаппаконитина гидробромида на фоне стандартной гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента антагонистами рецепторов к ангиотензину II блокаторами «медленных» кальциевых каналов производных дигидропиридина бета-адреноблокаторами не наблюдали усиления или ослабления антигипертензивного действия.

Не имеется данных о неблагоприятном влиянии лаппаконитина гидробромида на эффективность и безопасность непрямых антикоагулянтов.

Особые указания:

При отмене предшествующей неэффективной антиаритмической терапии лечение препаратом Аллафорте® следует начинать в сроки превышающие 2-5 периодов полувыведения этих препаратов (в зависимости от их дозы) с тем чтобы избежать взаимного усиления неблагоприятного влияния на функцию проводящей системы сердца. В случае с амиодароном который имеет очень длительный период полувыведения применение препарата Аллафорте® возможно непосредственно после отмены предшествующего препарата но при этом требуются дополнительные меры предосторожности как при проведении комбинированной терапии.

По сравнению с непролонгированной формой лаппаконитина гидробромида препарат Аллафорте® обеспечивает более медленное всасывание и равномерное распределение концентрации действующего вещества в крови между приемами что приводит к снижению частоты возникновения и степени выраженности побочных явлений.

Перед началом применения препарата необходимо устранить нарушения водно-электролитного баланса в период терапии необходим контроль содержания электролитов в крови.

Каждый пациент который принимает препарат Аллафорте® должен проходить электрокардиографическое и клиническое обследование до начала терапии и в период ее проведения для раннего выявления побочного действия оценки эффективности препарата и необходимости продолжения терапии.

У пациентов с установленным искусственным водителем ритма сердца может повышаться порог его стимуляции.

Электрокардиостимуляторы необходимо проверять и при необходимости перепрограммировать.

При развитии головной боли головокружения диплопии следует уменьшить дозу препарата.

При появлении синусовой тахикардии на фоне длительного применения препарата показано применение бета-адреноблокаторов.

Как и при применении других антиаритмических средств IC класса у пациентов со значительными органическими изменениями миокарда при применении препарата могут возникать серьезные нежелательные эффекты. Особого контроля с использованием пробы с физической нагрузкой требует применение препарата Аллафорте® пациентам с ишемической болезнью сердца и стабильной стенокардией поскольку одним из предрасполагающих факторов аритмогенных действий препаратов класса IC является преходящая ишемия миокарда и высокая ЧСС.

При применении антиаритмических средств IC класса пациенты с тяжелыми органическими изменениями миокарда предрасположены к развитию серьезных побочных эффектов. Применение препарата Аллафорте® у таких пациентов возможно только в исключительных случаях по решению консилиума врачей.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

При применении препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с риском развития головокружения.

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

По 10 или 15 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой с термолаковым покрытием.

Одну две или три контурные ячейковые упаковки по 10 или по 15 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Производитель

АО «Фармцентр ВИЛАР», г. Москва, ул. Грина д. 7, стр. 15, стр. 27, стр. 29, Россия

Источник

Пероральная пролонгированная форма препарата железа для лечения железодефицитной анемии: клинический разбор и фармакоэкономическая оценка

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Железодефицитная анемия (ЖДА) — актуальная проблема, частота которой среди женщин как репродуктивного, так и пременопаузального периода высока и не имеет тенденции к снижению. В настоящей статье дана фармакоэкономическая оценка и представлены последние данные по клинической эффективности препаратов железа в терапии пациенток акушерско-гинекологического профиля. Представлены данные зарубежных и отечественных публикаций по препаратам железа, назначаемым женщинам с акушерско-гинекологической патологией. В обзоре приводится сравнительный анализ показателя «затраты/эффективность» при лечении препаратами железа беременных с ЖДА и женщин с гинекологической патологией, отягощенной дефицитом железа. Обсуждается один из препаратов двухвалентного железа в ретардированной форме (Тардиферон ® ) в сравнении с аналогичными ферропрепаратами и препаратом трехвалентного железа с полимальтозным комплексом. Обосновывается фармакоэкономическая целесообразность назначения препарата двухвалентного железа с точки зрения пациента и врача.

Ключевые слова: фармакоэкономический анализ, дефицит железа, железодефицитная анемия, беременность, ферропрепараты, даухвалентное железо.

Для цитирования: Доброхотова Ю.Э., Маркова Э.А. Пероральная пролонгированная форма препарата железа для лечения железодефицитной анемии: клинический разбор и фармакоэкономическая оценка. РМЖ. Мать и дитя. 2020;3(2):88-94. DOI: 10.32364/2618-8430-2020-3-2-88-94.

Peroral retard iron preparation for iron-deficiency anemia: case study and pharmacoeconomic analysis

Yu.E. Dobrokhotova, E.A. Markova

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation

Keywords: pharmacoeconomic analysis, iron deficiency, iron-deficiency anemia, pregnancy, iron supplements, bivalent iron.

For citation: Dobrokhotova Yu.E., Markova E.A. Peroral retard iron preparation for iron-deficiency anemia: case study and pharmacoecono­mic analysis. Russian Journal of Woman and Child Health. 2020;3(2):88–94. DOI: 10.32364/2618-8430-2020-3-2-88-94.

Актуальность проблемы

Проблема дефицита железа остается важной и одной из самых распространенных медико-социальных проблем в мире. По данным ВОЗ, дефицит железа имеется у 30% населения планеты, при этом доля железодефицитной анемии (ЖДА) составляет примерно 90% от всех анемий [1, 2]. Дефицит железа встречается во всех группах населения, однако наиболее высокий риск развития ЖДА отмечается у беременных и кормящих, а также у женщин перименопаузального возраста [3, 4]. Терапия ЖДА у вышеупомянутых групп по-прежнему остается актуальной проблемой, несмотря на увеличившийся в последние годы выбор препаратов двух- и трехвалентного железа с разным содержанием элементарного железа [5–7]. Учитывая, что терапия ЖДА — процесс достаточно длительный (до 3–6 мес. и более), при подборе препарата большое значение имеют не только его клиническая эффективность и переносимость, но и стоимость — важный фактор приверженности пациенток лечению, в значительной мере определяющий клинический эффект.

Дефицит железа: причины и последствия

Большая часть работ по теме дефицита железа посвящена оценке клинической и фармакоэкономической эффективности препаратов железа, применяемых в терапии ЖДА у пациенток во время беременности и в послеродовом периоде, а также у женщин перименопаузального возраста [11, 12]. Данные фармакоэкономического анализа достаточно быстро теряют свою актуальность из-за частых колебаний мировых экономических показателей, влияющих на ценообразование на фармацевтических рынках.

В нашем обзоре дана фармакоэкономическая оценка и представлены последние данные зарубежных и отечественных публикаций по клинической эффективности препарата двухвалентного железа (Тардиферон ® ) и его аналогов в терапии пациенток акушерско-гинекологического профиля.

Актуальность проблемы ЖДА обусловлена не только широким распространением данной патологии среди женщин разных возрастных групп, но и тяжелыми последствиями дефицита железа: на фоне ЖДА развивается полиорганная недостаточность, приводящая даже к летальным исходам [13]. Концентрация сывороточного железа и другие показатели ЖДА играют ключевую роль в различных биоэнергетических и окислительно-восстановительных процессах, влияют на адаптацию, биоритмы и обменные процессы, играют существенную роль в работе иммунной системы [14].

Потери железа с развитием ЖДА неблагоприятно отражаются на течении и исходах беременности, родов, послеродового периода, на состоянии плода и новорожденного. Во время беременности в связи с большими затратами на формирование и развитие фетоплацентарного комплекса запасы железа резко истощаются как в костном мозге, так и в сыворотке крови. Происходит перераспределение железа в пользу плода. На этом фоне повышается риск различных осложнений. В клинической практике акушеры-гинекологи сталкиваются с токсикозом беременных и угрозой прерывания беременности при ЖДА, плацентарной недостаточностью, синдромом задержки развития плода с реализацией в гипоксию. Повышается риск преждевременных родов, развивается слабость родовой деятельности, возможно увеличение объема кровопотери в родах и в послеродовом периоде. Такие осложнения преобладают при многоплодной беременности. У пациенток с дефицитом железа и гипохромной анемией резко повышаются риски инфекционных и гнойно-септических осложнений, чаще встречается гипогалактия у родильниц при кормлении грудью, т. к. возникают значимые потери железа, которые невозможно восстановить исключительно за счет пищевых источников [15].

Дефицит железа у женщин старшей возрастной группы в период пре- и перименопаузы часто возникает по причине регулярных кровопотерь и развития гинекологических патологий [16, 17]. В 80–90% случаев причинами возникновения ЖДА у пациенток с гинекологическими заболеваниями вышеупомянутой группы являются миома матки, аденомиоз, сопровождающиеся патологическими маточными кровотечениями [11, 18]. Значительные изменения, происходящие в организме в этот период, связаны с риском развития ЖДА, требующей правильной диагностики и своевременного лечения. В целом у женщин с дефицитом железа значительно снижается качество жизни по причине утомляемости, ухудшения физического и психологического функционирования, нарушения работоспособности. Серьезность последствий дефицита железа обязывает к проведению соответствующей длительной терапии. Рациональный выбор препаратов железа должен осуществляться на основе клинико-экономического анализа, являющегося методологической основой доказательной медицины [19–21].

Подбор дозы — важная составляющая эффективного лечения

Для лечения ЖДА в современных рекомендациях указаны дозы от 60 до 120 мг элементарного железа в препаратах сульфата железа в сутки в течение как минимум 3 мес. у взрослых, включая беременных [4, 9]. Учитывая, что повышенную потребность в железе во время беременности трудно удовлетворить только лишь с помощью питания, большинство международных организаций здравоохранения рекомендуют пероральные препараты железа во время беременности и в послеродовом периоде [14]. Рекомендуемая доза для профилактики ЖДА во время беременности обычно составляет 60 мг элементарного железа в день и далее в течение 6 мес. после родов для беременных женщин, которые не принимали ферропрепараты во II и III триместрах беременности [22, 23]. Как только основная причина ЖДА выявлена, необходима срочная коррекция уровня гемоглобина и пополнение запасов железа. С практической точки зрения пероральный путь является оптимальным, поскольку позволяет реализовать нормальный механизм всасывания железа, при этом можно предотвратить осложнения и передозировку железа, которые возможны при его внутривенном введении. Существует множество пероральных препаратов на основе двухвалентного (Fe 2+ ) и трехвалентного (Fe 3+ ) железа. Наиболее часто используются препараты сульфата железа и препараты железа с полимальтозным комплексом. Большинство этих препаратов различаются по биодоступности, эффективности, побочным эффектам и стоимости. Рассмотрим имеющиеся в литературе данные об эффективности и переносимости препаратов железа, используемых в настоящее время в клинической практике, в сравнении с препаратом сульфата железа с пролонгированным высвобождением (Тардиферон ® ).

Железосодержащие препараты, доступные на фармакологическом рынке, широко варьируют по дозировке, химическому составу, содержанию железа, а также по эффекту быстрого или пролонгированного высвобождения. Однако в клинической практике бивалентные соли железа предпочтительны и используются более широко по сравнению с препаратами железа с полимальтозным комплексом [9, 10, 14], т. к. именно они были рекомендованы ВОЗ к применению еще в 1989 г. [1].

Разнообразие ферропрепаратов: выбор за врачом или пациентом?

За последние 30 лет исследования эффективности препаратов для коррекции и лечения ЖДА не прекращаются, учитывая актуальность данной патологии и ежегодное появление на мировом фармакологическом рынке новых лекарственных средств, содержащих железо. В настоящее время наметилась мировая тенденция в назначении пер­оральных форм двухвалентного железа.

P. Nielsen (2009) [25] в своей книге «Диагностика и терапия дефицита железа с анемией и без нее» (глава 6. Дефицит железа и его лечение) доказывает, что лечению подлежит любая форма дефицита железа, в т. ч. и без анемии. Автор дает рекомендации по терапии ЖДА. Бесспорно, препараты с ускоренным высвобождением действующего вещества эффективны, однако чаще вызывают реакции непереносимости вследствие быстрого высвобождения с образованием высоких концентраций железа в желудке. Препараты железа с замедленным высвобождением разрабатывались для повышения переносимости, они довольно слабо всасываются у здоровых пациентов, но их биодоступность повышается у пациентов с дефицитом железа. При использовании препаратов с хорошей биодоступностью из суточной дозы железа в 100 мг усваивается и используется для эритропоэза в среднем от 10 до 15 мг железа. На практике отсутствует разница между препаратами с быстрым высвобождением и препаратами с несколько отсроченным высвобождением железа и заявленной улучшенной переносимостью, в частности Тардифероном.

Терапия ЖДА: ситуация в России

В Российской Федерации за последние годы также проводились клинические исследования применения пер­оральных препаратов железа для лечения и профилактики ЖДА у беременных женщин, а также фармакоэкономических характеристик ферропрепаратов [19–21, 28–31].

Л.В. Тютюнник и соавт. (2013) [28] указали на необходимость медикаментозного лечения и профилактики ЖДА во время беременности. Авторы, руководствуясь принципами ВОЗ, заключают, что все женщины с самого начала беременности (не позднее 12–14 нед. гестации) и до родов должны получать 60 мг элементарного железа в сутки для профилактики ЖДА. Авторы отмечают, что предпочтение лучше отдавать препаратам, содержащим двухвалентное железо (лучше абсорбируются в кишечнике по сравнению с препаратами трехвалентного железа), суточная доза которого составляет 100–300 мг. Назначать Fe 2+ более 300 мг/сут не следует, т. к. объем его всасывания при этом не увеличивается. Эксперты ВОЗ также рекомендуют применять препараты с замедленным выделением Fe 2+ в связи с лучшей абсорбцией и высокой переносимостью [1].

Нами ранее также был проведен систематический сравнительный анализ данных клинической и затратной эффективности препарата с замедленным высвобождением двухвалентного железа Тардиферон®, его аналогов и пре­паратов трехвалентного железа с полимальтозным комплексом в коррекции ЖДА у пациенток с акушерско-гинеко­логической патологией [20]. Мы выявили, что Тардиферон ® оказывает более значимое влияние на динамику гематологических маркеров, чем аналогичные ферропрепараты других групп. Проведенный фармакоэкономический анализ доказал целесообразность применения Тардиферона для терапии дефицита железа, гипохромной анемии и ЖДА у пациенток с акушер­ско-гинекологической патологией. Показано оптимальное соотношение эффективности и ценовой доступности препарата, что в сочетании с удобной схемой приема обеспечило высокую приверженность пациенток лечению и позволило добиться высоких клинических результатов в лечении ЖДА.

Собственные результаты

Учитывая колебания цен на фармакологическом рынке в РФ, мы провели повторный фармакоэкономический анализ в отношении наиболее известных и часто назначаемых препаратов железа женщинам с акушерско-гинекологической патологией для коррекции и лечения ЖДА. Целью исследования было определение наиболее оптимального по ценовым соотношениям и клинической эффективности ферропрепарата путем подсчета коэффициента затрато­эффективности.

Мы использовали метод фармакоэкономического анализа затрат и эффективности и опубликованные ранее результаты клинических исследований, в которых проводилось сравнение эффективности лечения препаратами железа женщин, страдавших в период беременности ЖДА и гинекологической патологией, отягощенной ЖДА. Для расчетов затрат были взяты цены препаратов железа преимущественно с веб-ресурса www.apteka.ru, май 2020 г., а также по другим интернет-аптекам, учитывая, что весь спектр препаратов не был представлен только в одной аптечной сети (табл. 1).

Заключение

Публикация осуществлена при поддержке компании ООО «Пьер Фабр» в соответствии с внутренней политикой и действующим законодательством РФ.

The publication is supported by LLC “Pierre Fabre” according to the internal policy and existing legislation.

Сведения об авторах:

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, заведующая, ORCID iD 0000-0002-7830-2290;

Маркова Элеонора Александровна — к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ORCID iD 0000-0002-9491-9303.

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Контактная информация: Маркова Элеонора Александровна, e-mail: markova.eleonora@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 20.04.2020.

About the authors:

Yuliya E. Dobrokhotova — MD, PhD, Professor and Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of Medical Fa­culty, ORCID iD 0000-0002-7830-2290;

Eleonora A. Markova — MD, PhD, Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology of Medical Faculty, ORCID iD 0000-0002-9491-9303.

Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation.

Contact information: Eleonora A. Markova, e-mail: markova.eleonora@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 20.04.2020.

Только для зарегистрированных пользователей

Источник

Регистрационный номер:

Торговое наименование:

Группировочное наименование:

Лекарственная форма:

таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 Данная смесь состоит из 99,5% (м/м) метформина гидрохлорида и 0,5% (м/м) магния стеарата.
2 Количество может меняться в зависимости от чистоты дапаглифлозина и используемого актуального количества магния стеарата.
3 Целевое суммарное количество магния стеарата составляет 1,0% (м/м) от слоя дапаглифлозина.
4 Опадрай II розовый 85F94592 содержит (% м/м): спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00% (Е1203), титана диоксид 22,00% (Е171), макрогол 3350 20,20% (Е1521), тальк 14,80% (Е553b), краситель железа оксид красный 3,00% (Е172).
5 Количество оболочечного материала основано на целевом увеличении массы таблетки 2,5% (м/м). Фактическое количество может меняться в диапазоне 2,0-3,2% (м/м) для достижения приемлемого физического внешнего вида.
6 Опадрай ® II жёлтый 85F12372 содержит (% м/м): спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00% (Е1203), титана диоксид 21,08% (Е171), макрогол 3350 20,20% (Е1521), тальк 14,80% (Е553b), краситель железа оксид жёлтый 3,92% (Е172).

Описание

Таблетки 5 мг + 1000 мг:
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от розового до темно-розового цвета, с гравировкой «1071» и «5/1000» на одной стороне.
Таблетки 10 мг + 1000 мг:
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от жёлтого до тёмно-жёлтого цвета, с гравировкой «1073» и «10/1000» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа:

гипогликемическое средство для перорального применения (ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа + бигуанид)

Код ATX:

Фармакологические свойства

Механизм действия
Препарат Сигдуо Лонг ® объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2): дапаглифлозин, селективный обратимый ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2), и метформин, представитель класса бигуанидов.
Дапаглифлозин
SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, что приводит к повышению ее выведения почками.
Метформин
Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД 2, снижая концентрацию глюкозы плазмы натощак и постпрандиальную концентрацию глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД 2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций, см. раздел «Особые указания»), и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина не меняется, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут снижаться.

Фармакодинамика
Дапаглифлозин
После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 5 мг в сутки или 10 мг в сутки в течение 12 недель пациентами с СД 2 в сутки почками выводилось примерно 70 г глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 20 мг в сутки выведение глюкозы практически достигало максимума. Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи (см. раздел «Побочное действие»).

Клиническая эффективность
Стартовая комбинированная терапия с метформином пролонгированного действия
Безопасность и эффективность стартовой комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия изучались в 2 контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии, ранее не получавших гипогликемической терапии.
Применение дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия (суточная доза 2 г) обеспечивало значимое снижение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) по сравнению с монотерапией метформином или дапаглифлозином. Также комбинированная терапия дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия обеспечила значимое снижение массы тела по сравнению с монотерапией метформином пролонгированного действия.
Добавление дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения
Безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии. Добавление дапаглифлозина в дозе 10 мг к терапии метформином приводило к значимому снижению концентрации HbA1c и концентрации ГПН, а также к уменьшению массы тела по сравнению с плацебо на 24 неделе лечения. Также отмечено статистически значимое (р ® биоэквивалентен дапаглифлозину (препарат Форсига) и метформину пролонгированного действия (препарат Глюкофаж ® Лонг) при их совместном применении в соответствующих дозах.
Показатели экспозиции дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия после приема препарата Сигдуо Лонг ® здоровыми добровольцами были сопоставимы после стандартного приема пищи и натощак. В случае приема препарата Сигдуо Лонг ® после стандартного приема пищи было отмечено снижение максимальной концентрации (C_max) дапаглифлозина на 35% и увеличение времени её достижения (Т_max) на 1-2 ч по сравнению с приемом препарата натощак. Это различие не является клинически значимым. Прием пищи не оказывал значимого влияния на фармакокинетические параметры метформина.

Абсорбция
Дапаглифлозин
После приема дапаглифлозина внутрь натощак С_max обычно достигается в течение 2 часов. Значения С_max и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал С_max дапаглифлозина на 50%, удлинял Т_max примерно на 1 час, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому дапаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи.
Метформин
После приема внутрь метформина пролонгированного действия С_max достигается через 4-8 часов (медиана 7 часов). Степень абсорбции метформина из таблеток пролонгированного действия увеличивается примерно на 50% (оценивалось по изменению AUC) при приеме во время еды. Прием пищи не влиял на Т_max и С_max.

Распределение
Дапаглифлозин
Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками. У пациентов с нарушениями функции почек или печени этот показатель не изменялся.
Метформин
Не проводились исследования распределения метформина пролонгированного действия, однако кажущийся объем распределения метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина обычного высвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 654±358 л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Метформин проникает в эритроциты.

Метаболизм
Дапаглифлозин
Метаболизм дапаглифлозина, главным образом, происходит под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А9 (UGT1A9); изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида. После приема внутрь 50 мг 14 С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид.
Метформин
Исследования с однократным внутривенным введением препарата здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у человека не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник. Исследования по изучению метаболизма метформина в таблетках пролонгированного действия не проводились.

Выведение
Дапаглифлозин
Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг 14 С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности – 75% в моче и 21% – в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин. Т_1/2 (период полувыведения из плазмы) после однократного приема дапаглифлозина в дозе 10 мг составляет примерно 12,9 ч.
Метформин
Почечный клиренс примерно в 3,5 раза выше клиренса креатинина (КК), что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24 ч, при этом период полувыведения из плазмы равен примерно 6,2 ч. В крови период полувыведения составляет примерно 17,6 ч, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек
Дапаглифлозин
В равновесном состоянии (прием дапаглифлозина 1 раз в сутки в дозе 20 мг в течение 7 дней) у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ)) геометрическая средняя системной экспозиции была на 45%, в 2,04 и 3,03 раза выше, чем у пациентов с СД 2 и нормальной функцией почек, соответственно. Повышение системной экспозиции дапаглифлозина у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек не сопровождалось соответствующим увеличением количества глюкозы, выводимой почками в течение суток.
Суточная экскреция глюкозы почками в равновесном состоянии у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени была, соответственно, на 42%, 80% и 90% ниже, по сравнению с пациентами с СД 2 и нормальной функцией почек. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Метформин
У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений КК) период полувыведения метформина из плазмы и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается.

Нарушение функции печени
Дапаглифлозин
У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) средние значения С_max и AUC дапаглифлозина после однократного приема в дозе 10 мг были, соответственно, на 12% и 36% выше по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев. Данные различия не являются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения С_max и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.
Метформин
Фармакокинетические исследования метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Пожилой возраст
Дапаглифлозин
По результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина. поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста пациента не требуется.
Метформин
Ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых добровольцев пожилого возраста позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, период полувыведения увеличивается, а С_max повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых добровольцев молодого возраста. По этим данным, изменение параметров фармакокинетики метформина с увеличением возраста, в основном, обусловлено изменением функции почек.

Дети
Не проводились исследования фармакокинетики препарата Сигдуо Лонг ® у детей (см. раздел «Противопоказания»).

Пол
Дапаглифлозин
По результатам популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от пола пациента не рекомендуется.
Метформин
Фармакокинетические параметры метформина у здоровых добровольцев и пациентов с СД 2 существенно не различались в зависимости от пола. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с СД 2 гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.

Расовая и этническая принадлежность
Дапаглифлозин
По результатам популяционного фармакокинетического анализа, клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено; коррекция дозы с учетом расовой принадлежности не требуется.
Метформин
Не проводились исследования параметров фармакокинетики метформина в зависимости от расовой принадлежности пациента. В клинических исследованиях у пациентов с СД 2 гипогликемический эффект метформина у представителей европеоидной, негроидной рас и пациентов испанского происхождения был сопоставим.

Масса тела
Дапаглифлозин
По результатам популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется.

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов, для которых целесообразна комбинированная терапия дапаглифлозином и метформином.

Противопоказания

Способ применения и дозы

Применение у особых групп пациентов
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени применение метформина может приводить к лактоацидозу. Поэтому препарат Сигдуо Лонг ® противопоказан пациентам с нарушением функции печени.
Нарушение функции почек
До начала терапии препаратом Сигдуо Лонг ® и периодически на фоне терапии следует оценивать функцию почек. Препарат Сигдуо Лонг ® противопоказан пациентам с нарушением функции почек от средней до тяжелой степени (рСКФ 1 (вне зависимости от оценки исследователем причинно-следственной связи), отмеченные с частотой ≥2% у пациентов, получавших дапаглифлозин и метформин, и, как минимум, на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо (за исключением гипогликемии) 2

1 8 плацебо-контролируемых исследований включали 2 исследования стартовой комбинированной терапии с метформином, 2 исследования добавления к терапии метформином, 1 исследование добавления к терапии инсулином, 1 исследование добавления к терапии ситаглиптином и 2 исследования добавления к комбинированной гипогликемической терапии. Приведенные данные относятся к краткосрочной терапии (до 24 недель) независимо от назначения дополнительных гипогликемических средств.
2 См. подраздел «Гипогликемия».
3 Включает следующие предпочтительные термины(перечислены в порядке убывания частоты): вульвовагинальная грибковая инфекция, баланит, вагинальная инфекция, генитальная грибковая инфекция, генитальная инфекция, вульвовагинальный кандидоз, кандидозный баланит, вульвовагинит, генитальный кандидоз, вульвит, баланопостит, генитальная инфекция у мужчин, инфекция мочеполового тракта, абсцесс пениса, инфекция пениса, постит, абсцесс вульвы и бактериальный вагинит.
4 Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная бактериями рода Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.
5 Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): Поллакиурия, полиурия и увеличение объема выделяемой мочи.

Метформин
В плацебо-контролируемых исследованиях метформина пролонгированного действия в качестве монотерапии диарея и тошнота/рвота отмечались более чем у 5% пациентов и чаще, чем в группе плацебо (диарея у 9,6% и 2,6% пациентов, тошнота/рвота у 6,5% и 1,5% пациентов, соответственно). У 0,6% пациентов, получавших метформин пролонгированного действия, диарея привела к прекращению терапии.
Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 5 мг и 10 мг
Дапаглифлозин
В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся в качестве монотерапии, а в 8 исследованиях – в качестве дополнения к базовой сахароснижающей терапии или в комбинации с метформином. В этих исследованиях 2338 пациентов получали дапаглифлозин, в среднем, в течение 21 недели. 1393 пациента получали плацебо, 1145 пациентов – дапаглифлозин 5 мг, 1193 пациента – дапаглифлозин 10 мг один раз в сутки.
Объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг
Оценка безопасности и переносимости дапаглифлозина 10 мг проводилась на основании объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований: в 3 исследованиях дапаглифлозин изучался в режиме монотерапии, в 9 исследованиях – в качестве дополнительной терапии к проводимой сахароснижающей терапии, и в 1 исследовании в стартовой комбинации с метформином. В этих исследованиях 2360 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, в среднем, в течение 22 недель.

Описание отдельных нежелательных реакций
Снижение ОЦК
Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, который может приводить к снижению ОЦК. Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии и артериальной гипотензии), приведены в Таблице 2 (объединенные данные 12 и 13 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина) (см. раздел «Особые указания»).

1 Снижение ОЦК включало следующие нежелательные реакции: дегидратация, гиповолемия, ортостатическая гипотензия и артериальная гипотензия.

Нарушение функции почек
На фоне применения дапаглифлозина отмечалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение рСКФ. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени при включении в исследование концентрация креатинина и рСКФ возвращались к исходному значению на 24 неделе.
Нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек, включая почечную недостаточность и повышение концентрации креатинина в сыворотке, чаще отмечались у пациентов, принимавших дапаглифлозин (см. Таблицу 3). Эти нежелательные реакции чаще отмечались у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек (см. Таблицу 3). Стойкое снижение рСКФ наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (60>СКФ≥30 мл/мин/1,73 м²).

Таблица 3. Доля пациентов, как минимум, с одной нежелательной реакцией, связанной с нарушением функции почек

1 Пациенты из 12 плацебо-контролируемых исследований с продленным периодом.
2 Пациенты из 13 плацебо-контролируемых исследований с продленным периодом.

В исследовании с участием пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (60>рСКФ≥30 мл/мин/1,73 м²) продолжительностью до 104 недель у 13 пациентов были отмечены переломы костей (5 случаев в группе дапаглифлозина 5 мг; 8 случаев в группе дапаглифлозина 10 мг; в группе плацебо переломов не зарегистрировано). В 11 из 13 случаев переломы произошли в первые 52 недели лечения, в 8 из 13 случаев – у пациентов с исходным значением рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м². Закономерности в отношении локализации переломов отмечено не было.

Гипогликемия
В плацебо-контролируемых исследованиях добавления дапаглифлозина к терапии метформином продолжительностью 24 недели тяжелых эпизодов гипогликемии отмечено не было; легкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1,5% пациентов в группе дапаглифлозина 5 мг, 0,7% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг, в группе плацебо эпизодов гипогликемии не было.
В исследовании добавления дапаглифлозина к терапии метформином по сравнению с глипизидом продолжительностью 52 недели в группе дапаглифлозина не было отмечено тяжелых эпизодов гипогликемии, в группе глипизида такие эпизоды были отмечены у 0,7% пациентов: легкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1,7% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и у 36% пациентов в группе глипизида.

Грибковые генитальные инфекции
Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались в группе дапаглифлозина. Грибковые генитальные инфекции были отмечены у 0,9%, 5,7% и 4,8% пациентов, принимавших плацебо, дапаглифлозин 5 мг и дапаглифлозин 10 мг, соответственно (объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 5 мг и 10 мг). У 0,2% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг из-за генитальной инфекции препарат был отменен (в группе плацебо случаев отмены терапии из-за аналогичной нежелательной реакции не было). Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались у женщин, а также у пациентов, у которых до начала приема препарата отмечались эпизоды аналогичной инфекции (10,0%, 23,1% и 25,0% по сравнению с 0,8%, 5,9% и 5,0% в группах плацебо, дапаглифлозина 5 мг, дапаглифлозина 10 мг, соответственно). Наиболее частыми у женщин были вульвовагинальные грибковые инфекции, а у мужчин – баланит.

Реакции гиперчувствительности
На фоне приема дапаглифлозина сообщалось о реакциях гиперчувствительности (таких как ангионевротический отек, крапивница, гиперчувствительность). В рамках программы клинических исследований серьезные анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции и ангионевротический отек отмечены у 0,3% пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 0,2% пациентов в группе сравнения. При возникновении реакций гиперчувствительности следует отменить дапаглифлозин, проводить лечение в соответствии с принятой практикой и наблюдение за пациентом до полного разрешения симптомов.

Опыт пострегистрационного применения
Дапаглифлозин
При пострегистрационном применении были отмечены следующие нежелательные реакции:
Неуточненной частоты: сыпь.
Достоверно оценить причинно-следственную связь и частоту нежелательных реакций не представляется возможным, поскольку сведения были получены в виде спонтанных сообщений, а размер популяции пациентов точно не был определен.

Передозировка

Дапаглифлозин
В рамках программы клинических исследований дапаглифлозина случаев передозировки отмечено не было. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.
Метформин
Зарегистрированы случаи передозировки метформина, в том числе, при приеме более 50 г. Примерно в 10% случаев развивалась гипогликемия, но ее причинная связь с приемом метформина не установлена. Примерно в 32% случаев передозировки метформина у пациентов наблюдался лактоацидоз. Метформин выводится при диализе, при этом клиренс достигает 170 мл/мин. Поэтому при предполагаемой передозировке препарата, содержащего метформин, целесообразен гемодиализ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Дапаглифлозин
В ходе исследований in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозин-3-О-глюкуронид не ингибировали изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом гликопротеина Р (P-gp), а дапаглифлозин-3-О-глюкуронид – субстратом активного транспортера ОАТЗ. Дапаглифлозин и дапаглифлозин-3-О-глюкуронид значимо не ингибируют активные транспортеры P-gp, ОСТ2, ОАТ1 и ОАТ3. В целом, не ожидается влияния дапаглифлозина на фармакокинетику препаратов, которые являются субстратами P-gp, ОСТ2, ОАТ1 и ОАТ3, при их одновременном применении.
Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин
Исследования взаимодействий, в основном, с приемом однократной дозы препарата, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина.
После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22% без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.
После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 51% системной экспозиции дапаглифлозина без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.
Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты
В исследованиях взаимодействий с участием здоровых добровольцев, в основном, однократно принимавших дозу препарата, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетические параметры метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, симвастатина, дигоксина или варфарина. Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина приводило к повышению на 19% AUC симвастатина. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Метформин
Влияние других лекарственных препаратов на метформин
Исследования взаимодействий с приемом однократной дозы препаратов показали, что глибенкламид, фуросемид, нифедипин, пропранолол, ибупрофен не оказывают влияния на фармакокинетику метформина.
Ингибиторы карбоангидразы: топирамат и другие ингибиторы карбоангидразы (такие как зонисамид, ацетазоламид или диклофенамид) часто вызывают снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови и неанионный интервал, гиперхлоремический метаболический ацидоз. Совместное применение этих препаратов с препаратом Сигдуо Лонг ® может повышать риск лактоацидоза. Такие пациенты нуждаются в более частом контроле.
Препараты, замедляющие выведение метформина: сопутствующее применение препаратов, которые влияют на транспортные системы почечных канальцев, участвующие в выведении метформина почками (ингибиторы ОСТ2 и МАТЕ, такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может увеличивать системную экспозицию метформина и риск лактоацидоза. Необходимо оценить ожидаемую пользу и возможный риск совместного применения этих препаратов.
Влияние метформина на другие лекарственные препараты
Исследования взаимодействий с приемом однократной дозы препаратов показали, что метформин не оказывает влияния на фармакокинетику глибенкламида, фуросемида, нифедипина, пропранолола, ибупрофена и циметидина.
Лекарственные препараты, способные вызвать гипергликемию
Прием некоторых лекарственных препаратов, таких как диуретики (в том числе, тиазидные), кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид, может предрасполагать к развитию гипергликемии и ухудшению гликемического контроля. При совместном применении данных препаратов с препаратом Сигдуо Лонг ® необходим тщательный контроль гликемии, а при их отмене – наблюдение за пациентом из-за возможности развития гипогликемии.
В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев при однократном приеме препаратов не отмечалось взаимодействия метформина и пропранолола, метформина и ибупрофена.

Особые указания

Артериальная гипотензия
Дапаглифлозин способствует снижению ОЦК. После начала терапии дапаглифлозином может возникать артериальная гипотензия с клиническими проявлениями, особенно у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²), пациентов пожилого возраста и пациентов, принимающих «петлевые» диуретики. Перед назначением препарата Сигдуо Лонг ® таким пациентам следует провести оценку и коррекцию ОЦК, а после начала терапии – проводить наблюдение для выявления симптомов артериальной гипотензии.

Грибковые генитальные инфекции
У пациентов, получающих дапаглифлозин, может повышаться риск грибковых генитальных инфекций. Риск генитальных инфекций выше у пациентов, у которых до начала приема препарата отмечались эпизоды аналогичной инфекции (см. раздел «Побочное действие»). Следует контролировать состояние пациентов для выявления возможных симптомов и проводить соответствующее лечение в случае такой инфекции.

Повышение концентрации ХС ЛПНП
У пациентов, получающих дапаглифлозин, может повышаться концентрация ХС ЛПНП в сыворотке. На фоне терапии препаратом Сигдуо Лонг ® следует контролировать концентрацию ХС ЛПНП и, при необходимости, назначать лечение в соответствии с принятой практикой.

Рак мочевого пузыря
В 22 клинических исследованиях рак мочевого пузыря был диагностирован у 10 из 6045 пациентов (0,17%) из группы дапаглифлозина и у 1 из 3512 пациентов (0,03%) из группы плацебо/препарата сравнения. После исключения из анализа пациентов, принимавших препарат менее 1 года на момент диагностики рака мочевого пузыря, в группе дапаглифлозина было 4 случая рака мочевого пузыря, а в группе плацебо/препарата сравнения случаев рака не было. На момент начала исследования группы были сбалансированы в отношении факторов риска рака мочевого пузыря и гематурии (потенциальный индикатор недиагностированной опухоли). Малое количество случаев не позволяет сделать вывод о причинно-следственной связи с приемом дапаглифлозина.
Тем не менее, препарат Сигдуо Лонг ® не следует назначать пациентам с раком мочевого пузыря. Нет данных, позволяющих оценить возможное влияние дапаглифлозина на уже имеющуюся опухоль мочевого пузыря. У пациентов с раком мочевого пузыря в анамнезе перед назначением препарата Сигдуо Лонг ® следует оценить пользу от контроля гликемии и возможный неуточненный риск рецидива рака мочевого пузыря.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата Сигдуо Лонг ® на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Форма выпуска

Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые плёночной оболочкой 5 мг + 1000 мг, 10 + 1000 мг.
Таблетки 5 мг + 1000 мг:
По 6 таблеток в блистер из фольги алюминиевой.
По 10 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
Таблетки 10 мг + 1000 мг:
По 6 таблеток в блистер из фольги алюминиевой.
По 5 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

Хранение

При температуре не выше 30 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Источник